不同特性对比剂对冠心病合并糖尿病患者肾功能的影响及早期识别

赵 进 李 彪 曾 芳 孔繁亮 吴同果

(广州市红十字会医院 暨南大学第四附属医院心血管内科，广东 广州 510220)

对比剂致急性肾损伤(CI-AKI) 作为对比剂应用过程中的重要并发症已成为院内获得性急性肾损伤的第三大原因〔1〕，它延长住院时间、增加再住院率及死亡率〔2〕。早期诊断对于预防急性肾损害的发生，及时采取有效措施改善病情转归至关重要。以往报道等渗对比剂比低渗对比剂CI-AKI的发生率低〔3〕，近年也有多项研究表明两者的肾毒性相当。本研究拟分析低渗对比剂碘帕醇和等渗对比剂碘克沙醇对合并糖尿病的冠心病患者行冠状动脉造影(CAG)和(或)经皮冠脉介入(PCI)治疗后肾功能影响的差异，探讨尿液肾损伤分子(uKIM)-1在CI-AKI早期识别中的价值。

1 资料与方法

1.1对象 2012年1月至2014年1月连续入选就诊于我院心内科拟诊冠心病的糖尿病患者320例，男182例，女138例，平均年龄(65.16±10.13)岁。两组患者临床基础资料比较无统计学差异(P>0.05)。见表1。入选标准：既往诊断明确的糖尿病患者和此次入院诊断的糖尿病患者，有冠心病高危因素、临床症状，及(或)心肌缺血的客观证据，签署知情同意书愿意行CAG检查及(或)介入治疗。排除标准：合并肿瘤、严重肝、肾功能不全，血肌酐(Scr)>330 μmol/L或肾小球滤过率(GFR)<30%，严重出血倾向患者。

表1 两组患者基础临床资料的比较(n=160，±s)

1.2方法

1.2.1一般资料 收集患者体重指数、血脂、血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)水平、尿微量白蛋白、尿蛋白水平、血尿素氮(BUN)、SCr及GFR。

1.2.2分组 对入选病例停用二甲双胍。进行冠脉检查及治疗时随机分组使用不同特性对比剂，等渗对比剂碘克沙醇(威视派克320)组(n=160)或低渗对比剂碘帕醇组上海博莱利信宜药业有限公司(n=160)，并记录使用剂量。

1.2.3水化治疗方案 CAG和(或)PCI术前2 h及术后以1 ml·kg-1·h-1静滴0.9%生理盐水各持续约12 h，左心室射血分数(LVEF)<50%者减为0.5 ml·kg-1·h-1。行急诊PCI者入院时即应用水化治疗。并于术后每天记录尿量，每日检测uKIM-1水平，第1、2、3、5、7天检测血液BUN、SCr水平，计算GFR。

1.3uKIM-1水平检测 收集患者清晨第1次中段尿10 ml，2 000 r/min，加速离心10 min，取上清液并将标本保存于-20℃，避免反复冻融。使用USCNLIFE公司的Kim-1 ELISA试剂盒按试剂盒说明书，应用双抗体夹心酶标免疫分析法测定标本中Kim-1水平。

1.4CI-AKI的诊断标准〔5〕使用对比剂后48 h内SCr升高绝对值≥26.4 μmol/L(0.3 mg/dl)或Scr较前升高>50%；或尿量减少(尿量<0.5 ml·kg-1·h-1)，时间6 h以上，并除外其他原因所致者。

2 结 果

2.1两组对比剂使用患者CI-AKI的比较 行直接CAG和(或)PCI 105例患者中3例需行IABP治疗，术后发生CI-AKI 14例(13.33%)，其中碘帕醇组8例(5.0%)，碘克沙醇组6例(3.75%)(P>0.05)；择期CAG和(或)PCI 215例中2例需行IABP治疗，术后发生CI-AKI 9例(4.18%)，其中碘帕醇组5例(3.12%)，碘克沙醇组4例(2.50%)(P>0.05)；低渗组与等渗组比较χ2=0.421(P=0.55)，对CI-AKI发生的影响无显著差异，而直接CAG和(或)PCI与择期比较χ2=8.848(P=0.003)，提示直接PCI的患者更易发生CI-AKI；亚组分析显示：无合并糖尿病肾病的患者无CI-AKI发生，合并糖尿病肾病肾功能不全的患者180例CI-AKI发病率分别为碘帕醇组13例(14.13%)和碘克沙醇组10例(11.36%)，二者比较χ2=0.308(P=0.62)，无论使用低渗或等渗对比剂，CI-AKI的发生无统计学差异；但提示有糖尿病肾病的患者需更严格的水化减少CI-AKI的发生。

2.2两组对比剂使用患者Scr、eGFR的比较 两组患者Scr均在使用对比剂PCI术后第2天较术前升高(P<0.05)，第3天达峰值，第7天降至术前水平。两组eGFR在PCI术后第1天均较术前降低(P<0.05)，第2天达谷值；在第5天基本恢复至术前水平；两组患者仅1例低渗组患者出现尿量减少，时间6 h以上，需要血液透析治疗，后完全恢复出院。见表2。

2.3两组对比剂使用患者尿液KIM-1的比较 两组患者尿液KIM-1水平在第一天即已开始升高，48 h达高峰(P<0.05)，相关分析显示，患者尿液KIM-1水平与eGFR 呈负相关(r=-0.485，P<0.05)，与Scr呈正相关(r=0.593，P<0.05)，KIM-1水平在第7天不能检出。见表3。

表2 两组患者不同时间点Scr及eGFR水平比较(n=160,±s)

表3 两组患者不同时间点尿液KIM-1水平比较(n=160,±s,ng/ml)

3 讨 论

2007年急性肾损害工作网(AKIN)〔5〕及2012改善全球肾脏病预后指南(KDIGO)〔6〕均提出对比剂诱导的急性肾损伤CI-AKI的概念，最近多数学者主张用CI-AKI替代(CIN)定义对比剂对肾脏的损伤，并且用于临床研究。越来越多证据表明即使术后轻度的Scr水平升高都与预后不良相关，除可影响短期的发病率和病死率外，也有长期效应〔1〕。因此目前临床试验倾向在CI-AKI的诊断中选取阈值更低的标准，这样更有利于临床实践中对这部分患者的重视，本研究亦是采用此标准。

糖尿病在大多数试验中被认为是CI-AKI的重要危险因素，急性血糖升高可促使CI-AKI发生〔7〕，无论是否合并肾功能不全，糖尿病均可显著增加其发病率〔8〕。理论上等渗对比剂的渗透压最小，但是低渗对比剂黏度更低，对血流动力学影响更小。那么究竟是等渗高黏度的碘克沙醇还是低渗低黏度的碘帕醇在降低CI-AKI的高危人群-冠心病合并糖尿病患者上更有优势呢?早前的回顾〔3〕显示等渗对比剂组患者CI-AKI的比例明显低于低渗对比剂组，在原有肾功能不全和合并糖尿病的患者中更为显著，但近期的荟萃分析和研究〔9，10〕都表明在高危患者中，应用等渗与低渗对比剂后，CI-AKI的发生率并没有统计学差异。最新的CONTRAST-AMI研究〔11〕表明，ST段抬高的心肌梗死患者在CI-AKI的发生率上等渗对比剂并不优于低渗对比剂。2012年公布的ACCF/AHA/SCA PCI治疗指南〔12〕中，对优先选择何种含碘对比剂不作明确推荐。但近期2 个荟萃分析〔13,14〕(糖尿病患者比例3%～100%)提示等渗对比剂应用后CI-AKI 的发生风险可能低于低渗对比剂。在2012年含碘对比剂在心血管疾病中临床应用的中国专家共识〔4〕中提出在冠心病合并糖尿病的特殊人群使用对比剂的策略问题还需进一步研究。

低渗与等渗对比剂的渗透压波动于290～800 mmol/kg，在此范围内对比剂的黏度或对肾脏的直接毒性可能是对肾功能影响更重要的危险因素〔1〕。现已明确对比剂的肾损伤作用与剂量密切相关，剂量较大时CI-AKI发生率显著增加，本中心对此认识充分，造影剂用量能少就少，且遇多支病变通常分期处理，故对比剂的用量较少，多数<150 ml，CI-AKI发生率并不高；但本研究发现行直接PCI患者CI-AKI发生率高于择期患者，这可能与急性冠脉综合征时心电及血流动力学不稳定、心血容量不足致低血压、肾灌注损伤，加重肾缺血缺氧及缺乏足够时间进行CI-AKI危险评估及预防密切相关〔15〕。对此类及合并DN的糖尿病患者可能需要更严格的水化减少CI-AKI的发生。

缺乏早期诊断指标致使诊断及治疗延迟是CI-AKI预后不良的另一重要原因。尽管Scr水平仍是最常用的肾功能检测指标，但它不能为明确肾损伤的部位性质提供有用的信息，还受年龄、性别、肌肉组成以及饮食等诸多因素影响，且GFR下降到一半时才能检测到其升高，故Scr不是CI-AKI理想可靠的早期诊断指标〔16〕。美国国家肾脏病基金会制定的《肾脏病患者预后及生存质量指导》建议推荐使用成人eGFR作为肾功能的评价指标〔17〕。同时研究人员目前正在积极寻找肾脏损伤的生物学标志物，KIM-1是众多指标之中在肾损伤早期诊断方面表现较出色的〔18〕。KIM-1是近曲小管跨膜的一种糖蛋白，在正常肾脏中不表达，而在损伤后肾近曲小管上皮细胞中高表达〔18〕。在多临床中心研究中〔19〕KIM-1已被证实是出色的肾毒性损伤标志物，尿uKIM-1水平与肾小管损伤程度相关，尤其是轻微肾小管损伤时，uKIM-1较血Scr、BUN更敏感，其峰值在肾损伤后6 h出现，在36 h内可见明显升高，是一种敏感性和特异性都较高的早期诊断肾小管损伤的标志物。

本研究检测尿KIM-1，源于尿液比血液取材方便，无创性和依从性更好，且uKIM-l性质稳定，不易受尿液理化性质的影响〔20〕。本研究中低渗及等渗对比剂组术后uKIM-1明显升高表明对比剂对肾脏的毒性损伤主要发生在肾小管，这可能是CI-AKI发生除了含碘对比剂的黏度、渗透压作用之外的主要机制〔21〕。本研究不足之处在于未对uKIM-1评估预测CI-AKI的临床预后进行观察，还有待于进一步的更多样本的临床研究。

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