盐酸右美托咪啶对OPCABG高龄病人术后炎症反应及氧化应激反应的影响

马长华 袁林辉 李 昌 熊云飞 陈 勇 徐国海

(南昌大学第二附属医院麻醉科，江西 南昌 330006)

非体外循环冠状动脉旁路移植术(OPCAB)虽然避免了体外循环，但仍无法避免手术中产生的巨大创伤，如气管插管、手术锯胸骨、心包切开等强烈刺激，这些刺激可直接造成心率加快、血压升高，导致炎症反应及氧化应激反应的增强，对机体预后影响重大，严重者会造成心梗、加重心肌缺血的情况〔1〕。盐酸右美托咪啶是一种新型的α2-肾上腺素受体激动剂，是全身麻醉的辅助麻醉药，用于OPCAB病人具有全身麻醉效果好，安全性高及对血流动力学影响小的优点〔2〕。但其保护作用的机制是否通过抑制炎性反应和氧化应激反应，仍有待进一步探讨。本研究旨在评价盐酸右美托咪啶对老年OPCAB患者炎症反应和氧化应激反应的影响。

1 资料与方法

1.1病例选择与分组 2012年1月至2013年12月在本院心胸外科择期手术的非体外循环冠脉搭桥患者62例，平均年龄(69.3±8.6)岁，性别不限，美国麻醉师协会(ASA)分级为Ⅰ～Ⅲ级，心功能分级Ⅰ～Ⅱ级。入选条件：年龄≥60岁，肝、肾及肺功能无明显异常，近期无心梗、心力衰竭，左心室射血分数≥45%，无心脏病手术及药物过敏史，无异常麻醉手术史及神经系统疾病史。采用随机数字表法，随机分为对照组组和盐酸右美托咪啶组(n=31)。两组患者性别、体重、年龄、体重等一般情况无统计学差异(P>0.05)。均签署知情同意书。

1.2麻醉方法 患者入手术室后，开放前臂静脉通路，记录脉搏氧饱和度，连接心电监护仪，监测有创动脉血压和中心静脉压。对照组患者麻醉诱导前持续30 min静脉输注盐酸右美托咪啶(浓度为4 μg/ml)50 ng·kg-1·min-1；开始麻醉诱导后，以7 ng·kg-1·min-1的速度静脉持续滴注盐酸右美托咪啶至手术结束，右美托咪啶组患者持续静脉滴注等容量生理盐水。麻醉诱导采用依托咪酯0.3 mg/kg，咪达唑仑0.03～0.1 mg/kg，维库溴铵0.15～0.2 mg/kg，舒芬太尼1 μg/kg诱导。留置导尿管监测尿量。麻醉维持采用维库溴铵0.07 mg·kg-1·h-1，丙泊酚1～3 mg·kg-1·h-1，维持脑电双频谱指数(BIS)值40～60，维持血压、心率稳定。术后保留气管插管，入ICU持续监测。丙泊酚购自意大利AstraZeneca公司；维库溴铵购自南京新百药业；盐酸右美托咪啶购自江苏恒瑞药业；咪唑达伦、依托咪酯购自江苏徐州恩华药业；芬太尼购自湖北宜昌人福药业。

1.3试剂、仪器 肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-8、IL-6试剂盒(美国Assay design公司)，超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)试剂盒购自南京建成生物技术研究所。多功能监护仪(Philip)、Bio-Rad酶标仪、呼吸机及微量注射泵(英国佳士比公司)等。

2 结 果

2.1一般情况 62例病人术中平稳，无其他紧急情况发生，手术顺利，围术期无心肌梗死、心力衰竭等并发症。见表1。

表1 两组患者一般情况±s)

2.2盐酸右美托咪啶对血清炎性介质的影响 与术前T1相比，右美托咪啶组和对照组患者血清中TNF-α、IL-6、IL-8在术中均明显升高(P<0.05)，在右美托咪啶组患者血清中以上炎性因子含量明显低于对照组(P<0.05)。TNF-α在T2时开始升高，T3达高峰，T4时回复至与术前水平相当。与对照组比较，右美托咪啶组TNF-α在T2和T3两个时间点水平明显下降，T4时回复至术前水平。与对照组比较，右美托咪啶组患者血清中IL-6在T2时开始下降，T3时下降最为明显，而对照组IL-6含量在T3时达峰值，说明盐酸右美托咪啶能够显著抑制IL-6的分泌。对照组患者血清中T2时刻IL-8的水平并没有明显改变，而在对照组T3时显著升高，在T4时迅速恢复正常水平。与对照组比较，右美托咪啶组IL-8在T2时有升高，而在T3时明显被抑制，T4时恢复。见图1。

图1 两组患者血清中炎性因子浓度比较

2.3盐酸右美托咪啶对血清MDA、SOD水平的影响 两组患者血清中MDA含量在T1时无明显改变，在术中T2其含量在对照组呈逐渐升高的趋势，但右美托咪啶组MDA在T2时稍有下降，T3时两组MDA含量有不同程度升高，右美托咪啶组升高较对照组升高水平低，但并无显著统计学意义。T4时，两组升高水平均达峰值，与T1时相比，这种升高具有显著的统计学差异；此时两组MDA数值相差较大，组间差异显著。而SOD在手术全程两组患者血清中均没有明显波动。见表2。

表2 两组患者血清MDA、SOD水平比较±s,n=31)

3 讨 论

高龄冠心病患者由于伴随一些全身性的疾病，且机体器官的储备能力也逐渐下降，所以高龄是OPCAB的危险因素。本研究结果显示，盐酸右美托咪啶能够有效抑制一系列的炎性因子如TNF-α、IL-6和IL-8，同时能够降低氧化应激产物MDA，从而保护机体。

盐酸右美托咪啶是一种新型的高度选择性α2肾上腺素能受体激动剂，是一种全麻的辅助用药，静脉注射后镇静镇痛效果较好，且能够减轻脑缺血对实验动物产生的神经损伤，显著改善神经功能〔3〕。除以上有利作用外，盐酸右美托咪啶能够降低手术麻醉所引起的交感神经兴奋以及血流动力学的改变，这可能是由于增加了迷走神经活性和中枢抗交感作用，对于手术期的心肌缺血有明显的保护作用；在充分镇静时并无呼吸抑制，适合ICU的应用；且具有良好的利尿作用；同时，盐酸右美托咪啶由于其他的作用优点，广泛应用于临床各科室。本研究提示在OPCAB手术中，盐酸右美托咪啶发挥了抗炎及抗氧化应激作用，对于患者的术中术后影响较小，有利于患者术后恢复，起到良好的保护作用。

OPCAB与体外循环心脏手术相比〔4，5〕，手术期间并不间断心脏自身循环，无心脏停跳现象，术中并无心脏整体缺血，但冠状动脉吻合期间仍不可避免心脏局部缺血与再灌，在此过程中，炎性介质与氧自由基释放，产生不同程度的心肌损伤，影响患者的预后。近年来，盐酸右美托咪啶在心脏外科手术中广泛应用，但是其对于OPCAB手术中炎性反应以氧化应激反应的影响尚未见详尽报道。

TNF-α在机体内来源广泛，心脏中的巨噬细胞是TNF-α的来源之一，具有广泛的生物学活性，具有双重作用，一方面能够抗感染、调节机体免疫及生理功能；另一方面若产生过多或持续释放则会引起发热、休克等负面影响，是创伤、应激等损伤发生后，TNF-α是全身炎性反应中最早出现的细胞因子。TNF-α能够诱导IL-6、IL-8等细胞因子的产生，这些细胞因子参与体内各种病理生理反应〔6～8〕。IL-6是能够敏感反映机体炎症和组织损伤严重程度的指标〔9〕，本身对细胞无直接损害作用，但与多种疾病的生理病理过程相关，血清中的IL-6水平能够直接反映损伤程度。IL-8由单核-巨噬细胞和心肌细胞等产生，受TNF-α诱导，参与并加剧术后心血管功能抑制。MDA水平上升与SOD活性下降是氧自由基损伤的证据〔10〕。

本研究结果表明手术中有缺血再灌注发生，并且引起了炎症介质与氧自由基的升高。而在应用了盐酸右美托咪啶后，以上炎症介质与氧化应激因子的水平明显被抑制，提示盐酸右美托咪啶能够起到对术后心肌的保护作用。但SOD的水平变化并不明显，可能是由于术中使用的药物种类较多，如丙泊酚，该药对氧自由基有一定影响。

4 参考文献

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3Degos V，Charpentier TL，Chhor V，etal. Neuroprotective effects of dexmedetomidine against glutamate agonist-induced neuronal cell death are related to increased astrocyte brain-derived neurotrophic factor expression〔J〕.Anesthesiology，2013;118(5)：1123-32.

4Masuda M.Which is the best technique for CABG；OPCAB，on-pump arrest CABG or on-pump beating CABG〔J〕. Ann Thorac Cardiovasc Surg，2011;17(3)：218-20.

5Haque A，Kunimoto F，Narahara H，etal. High mobility group box 1 levels in on and off-pump cardiac surgery patients〔J〕.Int Heart J，2011;52(3)：170-4.

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8Luo W，Yu QS，Salcedo I，etal. Design synthesis and biological assessment of novel N-substituted 3-(phthalimidin-2-yl)-2，6-dioxopiperidines and 3-substituted 2，6-dioxopiperidines for TNF-alpha inhibitory activity〔J〕.Bioorg Med Chem，2011;19(13)：3965-72.

9Li L，Shi QG，Lin F，etal. Cytokine IL-6 is required in Citrobacter rodentium infection-induced intestinal Th17 responses and promotes IL-22 expression in inflammatory bowel disease〔J〕.Mol Med Rep，2014;9(3)：831-6.

10Zhao H，Liu J，Pan S，etal. SOD mRNA and MDA expression in rectus femoris muscle of rats with different eccentric exercise programs and time points〔J〕.PLoS One，2013;8(9)：e73634.