可溶性ST2在急性冠脉综合征患者预后评估中的价值

葛剑力 邵 莉 滕丽莉 江 华

(同济大学附属上海市东方医院老年医学科，上海 200120)

目前公认的判断预后的临床数据包括患者发病年龄，高血压，糖尿病，既往心血管意外病史，心电图ST段的变化幅度，血糖、血脂、肾功能等。这些数据虽可以协助急性冠脉综合征(ACS)患者进行危险分层，预后评估。但受到年龄、性别等的影响，存在不同程度的偏差，易漏诊不典型症状患者、女性患者及不良预后的患者〔1～3〕。ST2是白细胞介素-1 (IL-1)受体家族成员之一，有跨膜ST2(ST2L)和可溶性ST2(sST2)两种，IL-33是ST2的功能配体。ST2和IL-33主要表达于2型T辅助细胞，肥大细胞和成纤维细胞。在心肌细胞和纤维原细胞受到机械牵张后产生会增加。sST2是受机械应力诱导产生的一种心肌蛋白，参与机体多种病理生理学过程，具有免疫调节功能，在各种炎症性疾病如哮喘急性发作等发挥重要作用〔4～9〕。本研究旨在探讨sST2在ACS患者的表现及其对预后判断的意义。

1 资料与方法

1.1研究对象 选择2011年4～10月来我院就诊的ACS患者102例,平均年龄(72.5±4.2)岁，男82例，女20例。入选标准：ACS诊断按美国心脏病协会(AHA)制定的标准。排除标准：合并瓣膜性心脏病、肥厚型心肌病、扩张型心肌病，合并急、慢性严重感染，合并严重肝、肾功能损害者，合并恶性肿瘤患者，合并免疫性疾病或结缔组织疾病患者。分组：ST段抬高心肌梗死(STEMI)组24组、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEM)组27例、不稳定型心绞痛(UA)组4例。ACS患者随访共102例(STEMI组34例，NSTEMI组27例，UA组41例)，随访6个月，失访2例，随访率为98.04%。入院患者中高血压患者75例(73.5%)，糖尿病患者30例(29.4)，吸烟史者35例(34.3%)，冠心病家族史者41例(40.2%)。

1.2试剂及指标测定 sST2检测法试剂盒(美国BLM公司)。患者入院后平均6 h内采集外周血sST2、pro-BNP、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、超敏肌钙蛋白(TNT)、血糖、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、肌酐、尿酸，血液常规、心肌酶谱等，同时收集相关临床资料如血压、年龄、体重指数(BMI)，进行病史采集、体格检查，行胸片，心脏彩超，动态随访心电图检查。sST2血清标本-20℃保存，其他检测的血清标本采血后1 h内测定。sST2采用酶联免疫吸附双抗体夹心法(ELISA)测定，试剂配制和操作步骤严格按说明书进行。

1.3心动图检查 采用美国GE公司ViViD7型，M3S经胸探头，探头频率3.5 MHz彩色多普勒超声诊断仪，于标准胸骨旁长轴切面测量室间隔厚度、左室后壁厚度、左室舒张末期内径、左房内径、左室EF值；脉冲多普勒在心脏4腔切面测二尖瓣血流频谱E/A比值。

1.4数据采集 通过门诊或电话每月随访1次，记录患者病情变化及心脏事件。随访时间从入选研究开始6个月。心脏事件的评定：终点事件包括心源性死亡，非致死性心力衰竭，复发性ACS等。

1.5统计学方法 应用SPSS16.0软件进行独立样本t检验、方差分析、χ2检验及多变量回归分析。ROC 工作曲线评价评判结果的特异性及敏感性。

2 结 果

2.1不同ACS患者各指标水平 见表1。STEMI组的超敏TNT高于USTEMI组及UA组(P=0.013，P=0.000)，USTEMI组与UA组超敏TNT水平无差异(P=0.73)。而STEMI组hs-CRP明显高于USTEMI组及UA组(P<0.01)，USTEMI组与UA组CRP水平无差异(P=0.113)。STEMI组及USTEMI组pro-BNP水平高于UA组(P<0.05)。STEMI组sST2水平高于USTEMI组及UA组(P<0.05)，USTEMI组sST2水平高于UA组(P<0.05)。

2.2sST2与生化指标之间的关系 sST2与血糖，TC及CK-MB峰值呈正相关(r=0.681，P=0.000，r=0.395，P=0.000，r=0.289，P=0.004)，与HDL呈负相关(r=-0.250，P=0.010)。

2.3sST2水平与ACS患者的预后评估

2.3.1随访期间心脏事件组与无心脏事件组患者一般资料 两组患者在年龄，sST2水平，CK-MB峰值，空腹血糖，白细胞，肌酐等水平间存在显著差异，见表2。

表1 ACS患者sST2，pro-BNP，hS-TNT，hs-CRP的比较±s)

表2 随访期间心脏事件组与无心脏事件组患者一般情况±s)

2.3.2心脏事件与sST2水平的相关性分析 患者sST2测得范围为(24.30～62 520.48 ng/L)，25%，50%，75%数值分别为2 450.84，3 550.86，3 987.10 pg/L。按sST2的水平由低到高分为4组。可见，心脏事件发生率与ST2水平正相关(见表3)。

表3 随访期心脏事件发生率(n，n=25)

2.3.3sST2、hs-CRP、超敏TNT、pro-BNP预测各类心血管事件的优势 sST2、pro-BNP预测的心血管事件中以心力衰竭、心血管意外死亡占主要比例，其次为急性心肌梗死、心绞痛等再发的ACS。超敏TNT、hs-CRP则对于ACS事件预测较为敏感。统计数据显示，预测心力衰竭事件、ACS、心血管意外死亡最敏感的生化指标分别是sST2，超敏TNT，见表4。

表4 随访期间心脏事件发生的分布状况(n)

2.3.4受试者工作特征曲线评估 sST2与超敏TNT，曲线下面积(AUC)分别为(0.788；95%CI0.675～0.897)、(0.593；95%CI0.461～0.732)；sST2及BNP曲线下面积(AUC)分别为(0.850；95%CI0.775～0.918)、(0.592；95%CI0.472～0.702)；sST2及超敏CRP AUC比较为(0.849；95%CI0.772～0.928)、(0.686；95%CI0.582～0.794)。可见在敏感性及特异性上，ST2都略优于超敏TNT、hs-CRP及pro-BNP。对于4项生化标记物联合测定，可提高预测的敏感性及特异性。

3 讨 论

心电图和心肌细胞坏死标记物可用于确定ACS类型，并可指导STEMI的再灌注治疗；然而对于ACS患者来说，有关其预后，再发心脏事件的危险评估、二、三级预防方面还有许多未明之处。在众多生物标记物中，比较引人注目的是炎性生物标记物。但这些炎性标记物并不能反映出心肌细胞坏死、修复及评估整体心脏功能的能力〔10〕。

本研究结果提示sST2与心肌坏死具有明确的相关性。既往研究对于403例NSTEMI患者sST2监测发现，sST2平均水平在发病后2～4 h增高，在6～17 h达到峰值，在发病1 w后逐步下降，与CK的高峰期一致，提示急性心肌损害，且与年龄、血压，有无心肌梗死或心力衰竭无关，独立于BNP水平〔11～13〕。其可能的机制是急性心肌损伤时，存在心肌缺血、缺氧、心肌细胞的损伤和坏死引起局部单核巨噬细胞系统激活，肿瘤坏死因子、IL-5，等细胞因子释放增多，损伤组织中的促炎细胞因子可能激活相邻的心肌细胞分泌sST2。心肌坏死与体液和细胞介导的炎症反应相关，后者是心肌修复和疤痕形成的必备条件，sST2可能通过巨噬细胞中促炎因子的表达参与该过程来影响预后，同时心肌坏死后，产生的心脏机械超负荷也可能诱导产生sST2〔14～16〕。本研究还提示了sST2与hs-CRP，超敏TNT及pro-BNP都存在线性相关性，而超敏TNT、hs-CRP水平在USTEMI和UA组间无显著差异，提示sST2 可以更好地评估心肌缺血的程度。

sST2水平具有评估ACS患者预后的原因如下：①体外研究发现机械刺激的心肌细胞中 sST2转录明显上调。sST2的跨膜和可溶形式均被诱导表达，可溶形式表达更强烈。体内实验显示，心肌梗死后心脏sST2转录和血清sST2蛋白均增加。以上实验说明 sST2可作为潜在的心脏机械超负荷生物标志物〔17～20〕。②多因素分析表明，sST2可在出现症状30 d内预测心血管死亡或充血性心力衰竭。脑利钠肽pro-BNP最高四分位组的STEMI患者30 d时心血管死亡或心力衰竭的风险比为214，而基线sST2水平最高四分位组的患者风险比为316。此外，sST2四分位水平是传统的心肌梗死溶栓试验TIMI危险评分和pro-BNP四分位水平预测心血管死亡或心力衰竭风险的补充〔21〕。③sST2是心脏生物力学受损的标志物，说明 IL-33/ST2可能是纤维化潜在的病理生理学介质。研究表明，sST2基因在体外成骨组织中表达，sST2定位于外皮组织的胞外基质中，提示sST2可能参与基质成分的合成或稳定。心血管疾病中，sST2可能参与心室基质重塑。心室压超载的体内模型中，部分大动脉收缩可使左心室成纤维细胞表达 IL-33蛋白增强。在sST2种系缺失的小鼠体内进行该实验时，心室纤维化增加，继之心肌细胞肥大。此外，与野生型相比，sST2裸鼠中房室肥大加重而射血分数心室降低。与未处理对照组相比，外源性IL-33处理的野生型裸鼠心脏肥大缓解，pro-BNP基因表达增加，大动脉收缩后存活率提高〔21〕。

随访期间心脏事件分布提示，sST2、H-CRP、超敏TNT、pro-BNP在预测各类心血管事件时各具优势，同时sST2、超敏TNT的受试者工作特征曲线表现强于pro-BNP及HCRP。超敏TNT升高反映了斑块不稳定，易于破裂和形成闭塞性血栓可以预示近期预后不良、主要心血管事件的增加。pro-BNP 与ACS(包括无临床心衰表现的患者)的近期和远期死亡危险呈强关联，pro-BNP能对ACS 患者提供独立而重要的预后信息〔22〕。血清hs-CRP水平预测ACS患者近期发生不良心血管事件的敏感性好，但特异性不高，且阴性意义较阳性意义大，即CRP水平正常(低于临界点)的患者近期预后相对良好。本试验中，将ACS患者sST2水平与hs-CRP，超敏TNT，pro-BNP做了线性分析，提示存在直线正相关性。因此，在ACS急性期，联合检测4项指标，特别是超敏TNT，可以作为判断ACS患者预后的综合参考指标，与sST2水平起到协同作用。

4 参考文献

1Antman EM，Cohen M，Bernink PJLM，etal.The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI〔J〕.JAMA,2000；284(7):835-42.

2Boersma E，Pieper KS，Steyerberg EW,etal.Predictors of outcome in patients with acute coronary syndromes without persistent ST-segment elevation：Results from an international trial of 9461 patients〔J〕.Circulation,2000；101(22):2557-67.

3Eagle KA，Lim MJ，Dabbous OH,etal.A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome.Estimating the risk of 6-month post discharge death in an international registry 〔J〕.JAMA，2004；291(22):2727-33.

4Schmitz J，Owyang A，Oldham E,etal.IL-33.An interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-I receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines〔J〕.Immunity，2005；23:479-90.

5Rehman SU，Mueller T，Januzzi JL.Characteristics of the novel interleukin family biomarker ST2 in patient with acute heart failure〔J〕.J Am Coll Cardiol，2008；52:1458-65.

6Rimal B，Greenberg AK，Rom WN.Basic pathogentic mechanisms in silicosis：current understanding〔J〕.Curr Opin Pulm Med，2005；11(2)：169-73.

7Fagundes CT,Amaral FA,Souza ALS,etal.ST2,an IL-1R family member，attenuates inflammation and lethality after intestinal ischemia and reperfusion〔J〕.Leukocyte Biol，2007；81(2):492-9.

8Verri WA，Guerrero A，Fukada S，etal.IL-33 mediates antigen2 induced cutaneous and articular hypernociception in mice 〔J〕.Proc Nat Acad Sci,2008；105(7)：2723-8.

9Schultes S，Sukhova GK，Libby P.Genetically programmed biases in Th1 and Th2 immune responses modulate atherogenesis〔J〕.Am J Pathol，2008；172(6):1500-8.

10Baldus S，Heeschen C，Meinertz T，etal.Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients with acute coronary syndrome〔J〕.Circulation，2003；108(2)：1440-5.

11Mega JL，Morrow DA，De Lemos JA，etal.B-type natriuretic peptide at presentation and prognosis in patients with ST-segment elevation myocardial infarction：an ENTIRE-TIMI 23 substudy〔J〕.J Am Coll Cardiol，2004； 44(2)：335-9.

12Dhillon OS，Narayan HK，Quinn PA,etal.Interleukin 33 and ST2 in non-ST-elevation myocardial infarction：comparison with Global Registry of Acute Coronary Events Risk Scoring and NT-proBNP〔J〕.Am Heart J，2011； 161(6):1163-70.

13Pascual-Figal DA，Manzano-Fernández S，Boronat M,etal.Soluble ST2，high-sensitivity troponin T- and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide：complementary role for risk stratification in acutely decompensated heart failure〔J〕.Eur J Heart Fail，2011；13(7):718-25.

14Shah KB，Kop WJ，Christenson RH,etal.Prognostic utility of ST2 in patients with acute dyspnea and preserved left ventricular ejection fraction〔J〕.Clin Chem，2011；57(6):874-82.

15Heerdt PM，Holmes JW，Cai B，etal.Chronic unloading by left ventricular assist device reverses contractile dysfunction and alters gene expression in end-stage heart failure〔J〕.Circulation，2000；102()：2713-9.

16Sanada S，Hakuno D，Higgins LJ，etal.IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system〔J〕.J clin Invest，2007；117:1538-49.

17Januzzi Jr，Peacock WF，Maisel AS，etal.Management of the interleukin family member ST2 in patients with acute dyspnea〔J〕.J Am Coll Cardiol，2007；50(7):607-13.

18Januzzi Jr，Stephanie A，James L,etal.Soluble ST2 and heart disease〔J〕.J Am Coll Cardiol，2010； 55(3):251-3.

19Martinez-Rumayor A,Camargo CA,Green SM,etal.Soluble ST2 plasma concentrations predict 1-year mortality in acutely dyspnea emergency department patients with pulmonary disease〔J〕.Am J Clin Pathol,2008；130 (4):578-84.

20Pascual-Figal DA，Jordi Ordoez-Llanos，Tornel PL,etal.Soluble ST2 for predicting sudden cardiac death in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction〔J〕.J Am Coll Cardiol,2009；54(23):2174-9.

21Kakkar R，Lee RT.The IL 33 /ST2 pathway：therapeutic target and novel biomarker 〔J〕.Nat Rev Drug D，2008；7(10)：827-40.

22Omland T，de Lemos JA，Morrow DA，etal.Prognostic value of N -terminal pro-atrial and pro-brain natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes〔J〕.Am J Cardiol,2002；89(4)：463-5.