甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿关节炎患者临床疗效及安全性

周 平

(北京大学首钢医院风湿免疫科，北京 100144)

类风湿关节炎(RA)患者主要表现为对称性多关节的肿胀、疼痛、晨僵，体重减轻以及全身多系统的受累；病理表现以滑膜的过度增生和关节软骨的腐蚀破坏为主〔1，2〕。本研究旨在观察甲氨蝶呤联合来氟米特治疗前后RA患者的临床症状及血清学检测水平，探讨联合用药的疗效。

1 资料与方法

1.1临床资料 2012年8月至2013年12月我院RA患者80例，均符合1987年美国风湿学会制定的RA诊断标准，且患者签署知情同意书并自愿接受治疗，同时配合检查。排除RA重叠其他结缔组织病如系统性红斑狼疮和干燥综合征等、5年内患恶性肿瘤、急慢性肝炎及活动性结核患者、胃十二指肠溃疡活动期、过敏体质、严重感染以及肝肾功能异常者。

1.2实验分组及治疗方法 RA患者随机分为两组：单纯甲氨蝶呤治疗组(SMTT组)40例，其中男9例，女31例，平均年龄(55.32 ± 3.46)岁，口服甲氨蝶呤10～15 mg 1次/w；甲氨蝶呤联合来氟米特治疗组(MTPLFT组)40例，其中男13例，女27例，平均年龄(56.47±5.11)岁，口服甲氨蝶呤10～15 mg，1次/w，来氟米特20 mg 1次/d，持续给药3 d后改为50 mg 1次/d；疗程均为3个月。两组性别、年龄、病程等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3观察指标 观察治疗前后的晨僵、握力、关节压痛指数、关节压痛数、关节肿胀数、关节肿胀指数。①晨僵即患者评估关节僵硬感从晨起到消退的时间。握力即对血压和袖带卷进行充气20 mmHg，患者在无支撑状态下分别用左手、右手握住袖带，记录最大压力指数，计算3次平均值。②分别按压患者的掌指关节、近端指间关节、肘关节、腕关节、膝关节和肩关节，共28个，统计出现关节疼痛的数目，随后统计出现关节肿胀的数目。③使用计分方法，压痛指数：0分为完全无痛；1分为有轻度压痛，活动不受限制；2分为中度疼痛，活动有轻度受限；3分为重度疼痛，活动严重受限。肿胀指数：0分为无肿胀，1分为有轻度组织肿胀无积液，2分为关节肿胀且伴有积液。两者均为28个关节疼痛、肿胀总积分。

1.4检测指标 ELISA法检测治疗前后的血细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6及肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达水平。严格按照试剂盒操作。

1.5统计学处理 采用SPSS13.0统计学软件进行t检验。

2 结 果

2.1两组患者临床症状观察结果的比较 两组治疗前晨僵、握力、关节压痛数目和指数、关节肿胀数目和指数差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，两组治疗后晨僵、握力、关节压痛数目和指数、关节肿胀数目和指数等均有明显改善(P<0.01)，且MTPLFT组均优于SMTT组(P<0.01)，见表1。

2.2两组血清学检测结果的比较 两组治疗前ESR、CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α等差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，两组治疗后ESR、CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α均明显降低(P<0.01)，且MTPLFT组均较SMTT组明显(P<0.01)，见表2。

表1 两组治疗前后临床症状观察结果的比较 (n=40，±s)

表2 两组血清学检测结果的比较 (n=40，±s)

3 讨 论

RA是主要表现为滑膜关节的慢性渗出性炎症和增生，进而侵蚀关节软骨、骨膜、肌腱与韧带等结缔组织，终末期引起关节破坏畸形、关节功能完全丧失的自身免疫性风湿性疾病〔3〕。发病多为中老年女性且发病率较高，目前我国RA患者近400万。RA患者由于关节畸形、丧失劳动能力、甚至生活自理受限，心理健康也较正常人差，且医药费高昂〔4〕。

IL-1β主要由单核细胞和巨噬细胞分泌，也可由内皮细胞、B细胞和活化的T细胞产生；IL-1β能促进滑膜细胞和淋巴细胞的增殖和分化、促进滑膜细胞和软骨细胞合成并释放前列腺素E2和胶原酶，二者能引发滑膜的炎症反应、软骨基质的崩解，造成关节损伤，同时局部的免疫复合物、游离的胶原等分解产物刺激IL-1β的合成，这样就形成一个恶性循环〔5〕。IL-1β能明显刺激IL-6，IL-6又是一种多功能的细胞因子，在炎症细胞因子网络和免疫调节网络具有关键且多样的作用，它可强力诱导急性期反应蛋白(如CRP)、诱导B细胞分化为能分泌IgG型抗体的浆细胞、介导前列腺素类因子的生成和促进TNF-α的分泌〔6〕。TNF-α可刺激软骨内蛋白多糖的吸收并抑制其合成使软骨降解，它也具有许多与IL-1相似的作用〔7〕。已有研究证实IL-1β、IL-6和TNF-α三者协同作用加重RA患者的病情。甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，有抗细胞增殖作用；甲氨蝶呤为治疗RA最基础药物，能抑制病变部位炎症细胞增殖，缓解局部炎症反应，进一步减慢骨破坏进展，控制疾病发展。常规用量为10～15 mg 1次/w，剂量增多相继可取得较好的疗效，二者呈正相关性，但与此同时患者往往不能耐受其毒副作用〔8〕。来氟米特是免疫抑制剂药物，是临床常用的一种异噁唑类化合物；服用后在肠道以及肝脏发生转化，可通过抑制嘧啶的合成，对淋巴细胞的增殖产生明显的拮抗，同时来氟米特还可以抑制酪氨酸激酶的活性，抑制细胞黏附，进而减少抗体的生成和分泌，并最终对患者机体的免疫机制产生抑制，从而对病情起到缓解作用；也就是说，来氟米特具有双重的免疫抑制作用，可以调节免疫功能，且具有较好的安全性〔9〕。综上，甲氨蝶呤和来氟米特虽都能单纯用于RA患者的治疗，但二者联合应用效果优于单一用药。

4 参考文献

1李 宁，谢兴文.类风湿性关节炎治疗研究进展〔J〕.甘肃中医学院学报，2007;24(6)：47-51.

2张秋霞，葛爱华，张华伟.中西医结合治疗类风湿性关节炎100例临床观察〔J〕.四川中医，2004;22(4)：28-9.

3艾脉兴，马 丽，赵孟君，等.依那西普治疗活动性类风湿关节炎的安全性和有效性〔J〕.中国新药杂志，2007;16(15)：1208-10.

4吴东海，王国春.实用临床风湿病学〔M〕.北京：中国医药科技出版社，2001：253-72.

5刘晓亚，刘 维，王 熠，等.风湿正痛丸对类风湿关节炎Sicam-1、sVCAM-1、IL-1、TNF-α -的影响〔J〕.现代中医药，2014;34(3)：7-9.

6姜兆荣，高明利，于 静.异基因脐血干细胞穴位移植对类风湿关节炎大鼠细胞因子白介素-1β、肿瘤坏死因子-α、白介素-4、白介素-10影响的实验研究〔J〕.中国医药导报，2013;10(26)：22-4.

7柏干苹，方勇飞.细胞因子与类风湿性关节炎〔J〕.临床内科杂志，2001;18(4)：257-8.

8汪 珊.生物制剂益赛普联合甲氨蝶呤治疗难治性类风湿关节炎的疗效观察〔J〕.重庆医学，2013;42(26)：3100-2.

9冯洪江，许小军，田再泉，等.来氟米特治疗类风湿性关节炎50例〔J〕.医药导报，2009;25(9)：914-6.