动脉留置导管连续给药对脑梗死患者血清IL-1β、hs-CRP、TNF-α水平的影响

韩 晶 王胜文 杨柏新 韩艳华 徐 斌 谷永明 吴淑华 刘积平 魏 敏

(武警吉林省总队医院内二科，吉林 长春 130052)

1 资料与方法

1.1一般资料 选取我院2011年10月至2013年3月住院的急性脑梗死(ACI)患者67例，均符合1995年全国第4届脑血管病会议制定的脑梗死的诊断标准〔1〕。男38例，女29例，年龄42～66〔平均(58.6±7.4)〕岁。入选标准：年龄≤70岁，无意识障碍；均为颈内动脉系统梗死；发病时间12～72 h；经CT或MRI除外脑出血和颅内占位；治疗前收缩压<180 mmHg，舒张压<110 mmHg；首次发病，或既往发病未留下明显神经功能缺损；无出血倾向或1年内出血性疾病病史；病人或具有法定效力的监护人家属，知情同意并签署知情同意书。将患者随机分为对照组32例、处理组35例。两组年龄、性别、梗死部位及神经功能缺损程度等比较均无显著性差异(P>0.05)。

1.2治疗方法 两组患者均应用常规治疗(调整血压、血糖、血脂、口服阿司匹林、尼莫地平等药物；脑水肿病人适当应用20%甘露醇治疗脑水肿)。处理组患者取得患者及家属知情同意并签署治疗知情同意书后，行全脑血管造影术(CA)。将导管留置于责任病灶侧颈内动脉，如责任病灶侧颈内动脉完全闭塞或重度狭窄，主要靠另一侧颈内动脉供血时，则将导管留置于健侧颈内动脉；若责任病灶侧及对侧颈内动脉重度狭窄，根据侧支循环情况，将导管留置于主要代偿血管。各组治疗脑梗死的药物种类及剂量相同，每日应用舒血宁注射液、依达拉奉及纤溶酶的给药途径不同。对照组采取静脉给药14 d，方案如下：纤溶酶200 U+0.9%氯化钠注射液100 ml，静点2 h，1次/d；舒血宁注射液20 ml+0.9%氯化钠注射液250 ml，静滴2 h，1次/d；依达拉奉30 mg+0.9%氯化钠注射液100 ml，静滴30 min，1次/d。处理组沿造影导管动脉给药3 d，方案如下：纤溶酶200 U+0.9%氯化钠注射液100 ml，缓慢推注2 h；舒血宁注射液20 ml+0.9%氯化钠注射液100 ml，缓慢推注2 h；依达拉奉30 mg+0.9%氯化钠注射液60 ml，缓慢推注30 min；动脉推注完毕后拔除留置导管及动脉鞘，局部加压包扎止血，继续依静脉用药方案治疗11 d(同对照组)。14 d为1个疗程。

1.3疗效判定 根据1995年全国第4届脑血管病会议通过的评分标准〔2〕在治疗前及治疗2 w后进行神经功能缺损评分。按照分值减少的程度(功能改善程度)及治疗后的病残程度判定疗效。两组治疗前后均做心电图检查，治疗期间观察有无头痛、头晕、恶心、视物不清、皮疹、腹泻等不良反应，并作记录。

1.4安全性评价 所有病例入院后监测生命体征(体温、脉搏、呼吸、血压)，治疗前和治疗第7、14天分别化验血小板计数(PLT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)、谷丙转氨酶(ALT)、血尿素氮(UREA)、血肌酐(CRE)以评价该治疗方法的安全性。

1.5炎性因子检测 所有病例治疗前和治疗第7、14天，分别化验白细胞介素(IL)-1β、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α，对比各组炎性因子变化，探讨动脉留置导管技术对患者体内炎性因子的影响。

2 结 果

2.1治疗前、后神经功能缺损评分及疗效比较 两组患者在治疗前神经功能区缺损评分相比无显著性差异(P>0.05)，治疗7、14 d时神经功能缺损评分均较治疗前显著下降(P<0.05)。在治疗第7天时，处理组神经功能缺损评分明显低于对照组(P<0.05)。在治疗第7、14天时，处理组疗效优于对照组。见表1。

2.2治疗前后炎性因子变化

表1 两组患者神经功能缺损评分比较±s)

2.2.1治疗后 IL-1β变化 两组患者在治疗前IL-1β水平无显著性差异(P>0.05)，治疗7、14 d时IL-1β水平均较治疗前显著下降(P<0.05)，处理组IL-1β水平明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者IL-1β水平变化±s，pg/ml)

2.2.2治疗后hs-CRP变化 两组患者在治疗前hs-CRP水平相比无显著性差异(P>0.05)，治疗7、14 d时hs-CRP水平均较治疗前显著下降(P<0.05)，处理组hs-CRP水平明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者hs-CRP水平变化±s，mg/L)

2.2.3治疗后TNF-α变化 两组患者在治疗前TNF-α水平相比无显著性差异(P>0.05)，治疗7、14 d时TNF-α水平均较治疗前显著下降(P<0.05)，处理组TNF-α水平明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者TNF-α水平变化±s，ng/ml)

2.3安全性分析 处理组的35例患者中有1例出现穿刺部位血肿。两组患者治疗前后PLT、PT、APTT、FIB、BUN、CRE、ALT均未见明显变化(P>0.05)。

3 讨 论

正常情况下，人血清、脑脊液、脑组织中IL-1β、hs-CRP、TNF-α表达水平较低，过度表达则与炎症、自身免疫性疾病、恶性肿瘤的发生发展密切相关。

IL-1β是在急性缺血性脑血管疾病中研究较多的细胞因子，存在α、β两种异构体，主要与外周免疫功能和炎症反应有关。有多项研究证实，脑梗死急性期IL-1β显著升高。近年来有关凋亡相关基因的研究表明，增高的IL-1β可诱导缺血后脑细胞凋亡和神经变性〔3〕。它可能通过促进炎性反应、诱发脑细胞凋亡、促进释放自由基、增强氨基酸作用、诱发发热、降低脑血流等机制加重脑梗死。

hs-CRP是主要由肝脏合成的一种能与肺炎球菌荚膜C多糖物质反应的急性反应蛋白，当机体存在炎症、创伤时hs-CRP升高。ACI起病第3天达到高峰，恢复期将至正常，提示血液中促炎因子的含量和活性一过性增加，水平越高提示炎症反应越重〔4〕。较强的炎性反应可以加速缺血区半暗带的恶化，加重脑损伤，使脑卒中进展，病情加重。由此说明ACI患者早期血清中hs-CRP含量水平越高，脑组织损伤越严重。

TNF-α 是一种由单核巨噬细胞产生的多肽调节因子，具有多种生物学活性，与脑缺血损伤关系密切相关，是缺血性脑血管病炎症反应中重要的炎症介质，参与脑梗死的发生发展〔5，6〕。TNF-α在触发炎症反应中处于中心地位，通过诱导炎症因子生成和激活，诱导黏附分子的表达、刺激细胞生长；它通过上调黏附分子表达，诱导胶原酶生成，刺激和释放趋化剂使炎症细胞从血管向神经组织移行；还通过调节血小板因子、血栓素的合成和释放，抑制蛋白C、蛋白S系统，影响血管舒缩活性物质(如内皮素)的表达，促进和导致血栓的形成。很多研究表明，TNF-α水平与脑缺血程度、神经功能缺损程度以及脑的小血管病变范围密切相关〔5〕。降低体内TNF-α的水平，可降低体内甚至脑神经局部的炎性反应，降低血栓再次形成的风险。

总之，炎性因子在ACI中发挥着双重作用：升高幅度可提示患者病情严重程度，下降幅度可提示患者疾病恢复速度和程度。这些细胞因子参与了缺血性脑卒中损伤及修复的全过程，是脑缺血后炎性反应的重要介质，可以作为判断ACI患者预后及转归的一项独立指标。

在ACI的治疗上，给药途径决定了药物到达靶部位前是否需要经过代谢、重分布的过程，也就决定了靶部位的药物浓度，继而决定了药物的生物利用度，严重地影响了临床疗效。本研究观察表明留置动脉导管3 d与单纯静脉给药相比可提高脑梗死的疗效，且不会引起患者体内炎性反应增加，反而会降低患者体内的炎性因子水平，减轻体内炎性反应，而且安全性较高。

综上，动脉留置导管连续给药不仅可以通过提高病灶局部药物浓度提高疗效，同时也可降低患者体内炎性反应，从而达到脑保护的作用。但由于本研究样本量较小，还需大规模临床试验予以证实。

4 参考文献

1中华神经科学会，中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996；29(6)：379.

2中华神经科学会，中华神经外科学会.脑卒中患者神经功能缺损评分标准[J].中华神经科杂志，1996；29(6)：381.

3Hara H，Fink K，Endree M.Attenuation of transient focal cerebral is-chemic injury in transgenic mice expressing a mutant ICE inhibitory protein〔J〕.J Cereb Blood Flow Metab，1997；17(4)：370-5.

4董衍军.炎性因子与脑梗死〔J〕.中外医学研究，2013；11(6)：154-5.

5高天祥，田竞生．医学分子生物学〔M〕.北京：北京科学出版社，1999：71-89.

6Vila N，Castillo J，Davalos A，etal.Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke〔J〕.Stroke，2000；31(10)：2325-9.