伊班膦酸钠联合辛伐他汀治疗2型糖尿病合并骨质疏松的临床研究

李军,庄贺

(聊城中医院，山东 聊城 252200)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)合并骨质疏松症是T2DM患者并发全身骨量减少、骨微结构损坏、骨脆性增加、骨强度降低、易骨折的一种全身性骨代谢障碍性疾病，是T2DM患者长期周身性疼痛和活动障碍、致残的重要原因,其具有高发病率、高致残率、高致死率等特点，已严重影响患者的身心健康及生活质量。因此，寻找一种有效的治疗对改善T2DM合并骨质疏松症患者生活质量有着重要意义。伊班膦酸钠属于第3代双膦酸盐类中的一种，在膦酸盐类药物中，其抑制骨重吸收能力最强、毒性最低。近年来，有研究者发现他汀类药物除了具有降低胆固醇作用外，还具有促进骨质形成的作用[1]。本研究采用伊班膦酸钠联合辛伐他汀治疗T2DM合并骨质疏松症，观察患者骨代谢及骨密度(bone mineral density，BMD)的变化，探讨其临床疗效及安全性，以期提供一种有效治疗T2DM合并骨质疏松症的方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2010年1月至2012年12月我院收治住院的T2DM合并骨质疏松症患者115例。纳入标准：均符合世界卫生组织(WHO)制定T2DM诊断标准(1999年版)[2]：空腹血糖≥7.0mmol·L-1，餐后2h血糖≥11.1mmol·L-1；采用双能X 线吸收测定法测BMD[3]：SD≤-2.5为骨质疏松；男性患者<70岁，女性患者绝经>10年。排除标准：合并影响骨代谢的疾病如性腺、肾上腺、甲状腺等；合并有影响钙(Ca)和维生素D吸收的肾脏及肠道疾病；长期服用其他影响骨代谢药物；先天性和获得性骨代谢障碍疾病；1型糖尿病。根据随机数字表法将患者分为观察组和对照组：观察组58例，其中男13例，女45例；年龄58～83岁，平均(73.2±12.0)岁；体重指数(BMI)为21.7～26.9kg·m-2，平均(23.3±1.5)kg·m-2；空腹血糖(8.3±1.4)mmol·L-1；病程1.0～10.3年，平均(3.1±1.0)年。对照组57例，其中男11例，女46例；年龄59～85岁，平均(74.0±12.5)岁；BMI为21.1～27.2kg·m-2，平均(23.6±1.7)kg·m-2；空腹血糖(8.4±1.6)mmol·L-1;病程1.2～11.5年，平均(3.3±1.4)年。两组患者性别、年龄、BMI等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组常规给予阿法迪三 0.5μg·次-1，1次·d-1；珍牡肾骨胶囊 0.63g·次-1，3次·d-1；伊班膦酸钠注射液(商品名：艾本)首剂量2mg，此后均给予3mg，静脉注射，每隔3个月注射1次。观察组在对照组基础上加用辛伐他汀，40mg·次-1，每晚口服。两组均连续治疗12个月后观察疗效。两组患者均饮食控制，适度活动，强化降糖治疗，定期检测血糖，均未用其他抗骨质疏松药物(为确保组间有可比性，饮食控制、体育锻炼及降糖药物治疗在两组间差异无统计学意义)。

1.3 观察指标

观察两组患者治疗前、治疗12个月后血Ca、血磷(P)、碱性磷酸酶(ALP)、血清Ⅰ型胶原C末端肽(s- CTX)及血清抗酒石酸酸性磷酸酶- 5b(TRACP- 5b)、血清骨源性碱性磷酸酶(BAP)、血清骨钙素(OC)及BMD的变化。

血Ca、P、ALP采用生化分析法测定，仪器采用BS- 200全自动生化仪，购自深圳迈瑞医疗器械有限公司。s- CTX及TRACP- 5b采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定，s- CTX、TRACP- 5b试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司。血清BAP、OC用电化学发光免疫分析法测定，仪器采用罗氏cobas e 411全自动电化学发光免疫分析仪，购自罗氏诊断产品(上海)有限公司。采用双能X线吸收法测定患者腰椎L2～4及股骨粗隆、左侧股骨颈、Ward三角区各点的BMD，仪器采用韩国昊美SPUS公司生产的骨密度仪。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后血清Ca、P、ALP、TRACP- 5b、s- CTX、BAP、OC变化情况

两组患者治疗前血清Ca、P、ALP、TRACP- 5b、s- CTX 、BAP、OC差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗12个月后TRACP- 5b、s- CTX明显低于对照组(P<0.05)，BAP、OC水平则明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

组 别时间nCa/mmol·L-1)P/mmol·L-1ALP/IU·L-1TRACP-5b/U·L-1s-CTX/ng·ml-1BAP/μg·L-1OC/ng·ml-1观察组治疗前582.20±0.381.35±0.2473.6±11.268.96±0.610.52±0.1712.38±3.696.62±1.33治疗后582.22±0.351.36±0.2774.98±10.864.13±0.370.26±0.0921.45±4.3510.20±1.57对照组治疗前572.21±0.421.34±0.2373.8±11.3075.47±10.730.51±0.1612.33±3.666.60±1.34治疗后572.23±0.331.36±0.258.97±0.584.72±0.460.30±0.1118.56±4.399.15±1.52两组治疗后比较t值0.1580.0000.2537.5852.1363.5463.643P值0.87 1.000.80 0.000.030.000.00

2.2 两组患者治疗前后不同部位BMD变化情况

两组患者治疗前腰椎L2～4、股骨颈、股骨粗隆、Ward三角区BMD差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗12个月后腰椎L2～4、股骨颈的BMD明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后不同部位BMD变化情况 g·cm-2

3 讨 论

目前，T2DM并发骨质疏松症的机制尚无统一定论，其机制主要为：(1) 胰岛素缺乏。胰岛素可通过与成骨细胞膜上胰岛素受体结合而刺激成骨细胞生成；可促使1，25羟基D3转化为1，25二羟基D3，后者可促进骨形成蛋白的产生，利于骨形成；可促进成骨细胞合成骨胶原组织，利于成骨细胞黏附骨胶原蛋白，而T2DM由于胰岛素缺乏使成骨细胞生成减少，OC降低，进而使骨吸收大于骨生成[4]。(2) 高血糖。T2DM患者由于血糖增高易产生渗透性利尿，致使Ca、P排泄增加，诱发甲状旁腺亢进，甲状旁腺激素分泌增加，导致溶骨增加、骨量减少；慢性高血糖增加了机体糖基化终末产物的产生并与其受体结合，从而增加破骨细胞活性，促进骨的吸收[5]；高血糖可降低抑制胰岛素样生长因子的合成与释放，而胰岛素样生长因子具有胰岛素样的活性，可刺激成骨细胞的复制和骨基质的形成，因此其减少会导致成骨细胞数目减少，骨形成降低[6]。(3) T2DM通常伴有脂代谢异常，使微血管粥样化，直接影响骨骼系统微循环，骨骼新生血管供血不足导致骨形成减少。

s- CTX及TRACP- 5b、BAP、OC是骨代谢的生化指标，可反映骨代谢或骨转换的过程中成骨细胞形成新骨和破骨细胞吸收旧骨的状态。通常认为，s- CTX、TRACP- 5b与骨吸收的活跃相关，OC、BAP的升高与骨形成有关[7]。血清s- CTX是CTX在降解时产生的羧基末端肽链片段；TRACP- 5b是由破骨细胞分泌，两者在血清中浓度增加反映骨质转换率升高[8]。OC为非特异性胶原蛋白，成骨细胞合成为主，其大部分在成熟过程中沉积于骨基质，未沉积的OC则直接进入血循环，骨基质降解产生的OC也进入血循环；BAP由成骨细胞产生，两者在血清中的浓度可反应成骨细胞活性及骨形成情况。本研究尝试通过观察治疗前后患者骨代谢生化指标的改变来评估药物的疗效。

伊班膦酸钠为第3代双膦酸盐，既可有效抑制破骨细胞活性，亦可加速破骨细胞凋亡，其抗骨吸收功效比为1∶10000[9],以往主要用于治疗骨转移或肿瘤引起的高钙血症。近年来，有学者用于治疗绝经后女性骨质疏松及糖皮质激素引起的男性骨质疏松，取得了较满意的疗效[10]。辛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，具有降低血总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇、预防动脉粥样硬化的作用。除了降脂之外，有学者研究发现辛伐他汀还可促进骨质疏松患者的骨形成，改善BMD，其作用机制可能为：辛伐他汀通过刺激骨形态发生蛋白- 2的mRNA基因表达诱导间质干细胞向成骨细胞转化，从而增加OC的表达，进而促进骨形成[11]。本研究中，观察组患者采用伊班膦酸钠联合辛伐他汀治疗12个月后，血清s- CTX、TRACP- 5b水平明显低于对照组患者，而血清OC、BAP则高于对照组，同时还发现，观察组患者治疗后腰椎L2～4及股骨颈BMD明显优于对照组患者，提示伊班膦酸钠联合辛伐他汀治疗T2DM合并骨质疏松症在抑制骨吸收、促进骨形成的作用方面较单纯使用伊班膦酸钠具有一定的优势。由于糖尿病本身是一种全身性代谢性障碍疾病，该病继发产生的多重并发症如血脂异常、胰岛素缺乏等均会影响骨代谢，而辛伐他汀具有降脂和促进骨形成的双重作用，这可能是伊班膦酸钠联合辛伐他汀疗效优于单纯应用伊班膦酸钠的原因。

综上所述，对T2DM合并骨质疏松症的治疗，伊班膦酸钠联合辛伐他汀的促进骨形成、抑制骨吸收、增加骨BMD的作用优于单纯伊班膦酸钠。这也启发我们，在防治T2DM合并骨质疏松症时，除了给予抑制骨吸收、促骨形成的药物治疗外还应积极治疗T2DM，控制影响骨代谢的危险因素，如降血糖、改善胰岛素缺乏和脂代谢异常等，如此方可进一步提高临床疗效，降低该病的致残率和病死率。

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