心率变异性及高敏C反应蛋白与冠状动脉病变程度及预后的相关性研究

虞春雷，李艳志，任利群

(东南大学附属中大医院 心内科，江苏 南京 210009)

冠心病发病率逐年升高，目前其死亡率已跃居全球心血管病死亡率的首位。诸多研究已证实心率变异性(heart rate variability，HRV)、血浆高敏C反应蛋白(hs-CRP)等可在一定程度上反映冠心病的严重程度及患者预后。HRV揭示了冠心病患者心脏电活动不稳定性的本质，众多临床试验也证实，HRV作为目前唯一无创性定量指标用于衡量心脏交感神经与副交感神经张力及其平衡状况，在心肌梗死的恶性心律失常及心脏性猝死等并发症方面具有重要而广泛的临床应用价值[1]。近期研究显示，血清hs-CRP通过促进内皮细胞表达细胞黏附因子(ICAM)-1和血管细胞黏附因子(VCAM)等机制参与动脉病变形成，对心血管事件有良好的预测价值[2]。本研究旨在探讨HRV、血hs-CRP水平与冠状动脉(简称冠脉)病变严重程度之间的关系，以及联合检测HRV和血清hs-CRP对评价冠心病高危人群及冠心病患者冠脉病变程度的临床应用价值。

1 对象与方法

1.1 病例选择

选择2011年1月至2011年12月于我院住院拟行冠脉造影的306例患者，平均年龄(63.2±9.1)岁，男177例，女129例。有下列情况之一者予以排除：患有先天性心脏病、心包疾病、心肌炎、严重肝肾疾病、血液病、肿瘤、自身免疫性疾病、急性感染性疾病、甲状腺疾病，动态心电图记录过程中为持续性心房颤动、心房扑动等非正常窦性心律总时间>1 h而无法进行HRV分析者，人工心脏起搏器植入术后，近期有手术和(或)外伤史者。

1.2 研究方法

1.2.1 改良Gensini评分标准

按冠脉左前降支、左回旋降支及右冠脉狭窄程度分：无任何异常发现为0分，1%～24%计为1分，25%～49%计为2分，50%～74%计为3分，75%～99%计为4分，100%计为5分。左主干相应狭窄程度计分乘以2，将各狭窄段评分相加即为该患者的总积分。凡造影不能确定病变程度者，均行血管内超声(IVUS)检查进一步明确。

1.2.2 分组

所有入选患者均签署知情同意书。根据改良Gensini评分法将入选患者分为4组：Gensini评分(以下简称G)=0分的62例为正常组，其余病变组又分轻度组(64例，G<5分)、中度组(92例，5分≤G<10分)及重度组(88例，G≥10分)。

1.2.3 观察指标

患者一般情况以及冠脉造影、24 h动态心电图、心脏彩色多普勒超声、IVUS检查结果。

1.2.3.1 实验室检查 入选患者均于术前清晨空腹抽取外周静脉血5 ml，置于抗凝管内，常规分离血清，检测肌酐清除率(CCR)、总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白(ApoA 和ApoB)、脂蛋白a[Lp(a)]、血糖等。免疫散射比浊法测定hs-CRP水平(西门子CRP测定试剂盒为Siemens Healthcare Diagnostics Products Gnbh产品)。

1.2.3.2 HRV检查方法 采用Philips Holter 1810三导联AECG监测系统，对所有研究对象行24 h心电信号连续监测，经人机对话方式，去除伪差和干扰，计算机自动测量、分析和计算得出所有HRV时域分析和频域分析参数。HRV时域分析包括SDNN(ms)、SDANN(ms)、rMSSD(ms)、PNN50(%)，HRV频域分析包括LP(Hz)、HP(Hz)。

1.3 随访

对病变组244例患者进行定期门诊或电话随访，随访的内容为主要不良心脑血管事件(MACCE)发生的时间和原因，随访至少12个月。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 各组间一般情况的比较

年龄、性别构成、HBP、DM、吸烟、β-受体阻滞剂使用情况、各生化指标及LVEF等一般资料在各组间差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1各组一般情况及生化指标比较

指 标正常组(n=62)轻度组(n=64)中度组(n=92)重度组(n=88)年龄/岁60.1±11.261.2±9.159.5±8.3 63.2±10.2男性/例35 (56.4)38 (59.3) 53 (57.6)51 (57.9)HBP/例39 (62.9)40 (62.5)58 (63.0)58 (62.5)DM/例22 (35.4)22 (34.3)32 (34.8)31 (35.2)吸烟/例21 (33.9)23 (35.9)33 (35.8)32 (36.3)BMI/kg·m-224.8±2.825.3±3.225.8±3.325.9±3.4LVEF/% 64.3±8.263.5±9.963.6±10.464.1±10.9CCR/ml·min-183.6±24.183.2±23.482.2±18.982.9±22.8TC/mmol·L-14.5±1.14.4±1.24.3±1.14.4±1.2TG/mmol·L-11.7±1.21.6±1.11.6±1.01.5±0.9LDL-C/mmol·L-12.9±0.73.1±0.83.2±1.13.3±1.3HDL-C/mmol·L-11.21±0.311.23±0.191.18±0.291.15±0.32LP(a)/mmol·L-12.01±0.372.02±0.352.05±0.432.04±0.39用β-受体阻滞剂/例7 (11.2)90(14.0)13 (14.1)15 (17.0)

注：括号内为所占百分比

2.2 不同程度冠脉病变组间HRV时域、频域指标及hs-CRP的比较

病变组hs-CRP均明显升高，与正常组比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，同时轻、中、重度3组间比较差异也均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；SDNN和SDANN参数在中、重度组均明显降低，与正常组和轻度组比较差异显著(P<0.05或P<0.01)，而正常组与轻度组间比较差异无统计学意义；随着冠脉病变程度的加重，rMSSD、PNN50、LP、HP等参数重度组明显低于正常组及轻、中度组 (P<0.05或P<0.01)，轻、中度组间比较差异无统计学意义，详见表2。

表2各组HRV时域、频域指标及hs-CRP比较

组 别hs-CRP/mg·L-1SDNN/msSDANN/msrMSSD/msPNN50/%LP/HzHP/Hz正常组(n=62)2.66±1.86122.29±26.21106.23±33.2139.23±35.9213.37±8.210.48±0.160.62±0.21轻度组(n=64)3.56±2.82a119.24±23.93102.62±31.2436.89±33.2411.23±6.310.44±0.120.59±0.19中度组(n=92)9.13±2.91bd110.82±22.68ac95.56±27.36ac29.63±23.62a10.01±4.12b0.41±0.11b0.55±0.15a重度组(n=88)13.36±2.89bdf103.12±21.26bdf91.92±25.31bc26.37±22.47bc9.12±2.13bd0.38±0.09bde0.49±0.13bdf

与正常组比较，aP<0.05，bP<0.01； 与轻度组比较，cP<0.05，dP<0.01； 与中度组比较，eP<0.05，fP<0.01

2.3 HRV时域指标、频域指标和hs-CRP水平与Gensini评分值的相关性

Spearman等级相关分析显示：hs-CRP随Gensini评分等级增加而显著递增，其他各指标均随Gensini评分等级增加而显著下降(P<0.05)，见表3。

表3HRV时域、频域指标及hs-CRP与Gensini评分值的Spearman相关分析

参 数Gensini评分值r值P值hs-CRP0.6720.012SDNN-0.5670.013SDANN-0.4620.028rMSSD-0.5630.019PNN50-0.4730.025LP-0.4700.020HP-0.5030.017

2.4 MACCE组与非MACCE组冠心病危险因素分析

随访期间共17例发生MACCE，其中：轻度组心绞痛1例，脑卒中1例；中度组心绞痛4例，心肌梗死1例，恶性心律失常1例；重度组心源性猝死1例，心绞痛2例，心肌梗死2例，心力衰竭2例，恶性心律失常2例。MACCE组较无MACCE组HRV及hs-CRP指标差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

3 讨 论

冠心病是由多种危险因素参与的慢性炎症疾病，如何采用无创性检查及早预防和评估，是临床上亟需解决的难题。许多研究已证实HRV、hs-CRP等可在一定程度上反映冠心病的严重程度及评估患者预后。目前认为HRV发生的主要机制是心脏节律直接受心脏交感神经和副交感神经的双重调节并相互制约[3]。冠心病患者HRV改变，多表现为交感神经张力升高，迷走神经张力降低，对心脏的调节能力减退，尤其当心肌缺血发生时，恶性心律失常发生的危险率增加[4]。Ganguly等[5]发现，冠脉闭塞后，当交感神经张力亢进超过窦房结起搏细胞心率调节生理范围时，心率变化幅度反而会明显缩小，HRV下降。Hayana等[6]报道，在单支、双支或多支冠脉狭窄病例中，HF呈递减性降低，并与冠脉病变的严重程度负相关。而许宜冠等[7]研究却显示，尽管随冠脉狭窄程度加重，SDNN、SDANN逐渐下降，但仅完全闭塞组下降最明显。本研究结果显示：冠脉病变中、重度组较正常组SDNN、SDANN、PNN50、LP和HP等指标降低，重度组降低尤为显著，相关性分析显示HRV时域及频域指标与冠脉病变程度呈负相关，提示随着冠状动脉狭窄程度的增加，心肌缺血加重将导致迷走神经的调节作用抑制更加明显，而交感神经活性则进一步活跃，心肌电不稳定性明显增加，可能会增加恶性心律失常的发生。这一点与Watanabe等[8]研究相类似，通过HRV分析有助于判断心脏病变的程度和预后，从而减少恶性心律失常猝死率。

表4MACCE组与非MACCE组冠心病危险因素分析

组 别hs-CRP/mg·L-1SDNN/msSDANN/msrMSSD/msPNN50/%LP/HzHP/Hz无MACCE组(n=227)12.26±1.76109.28±26.1294.16±33.1129.33±26.8211.33±5.420.43±0.110.56±0.18MACCE组(n=17)12.92±1.82108.24±25.9392.92±32.9427.29±23.2410.23±4.310.40±0.100.53±0.14检验统计量1.4900.1600.1500.3100.8201.0900.670P值0.1380.8740.8810.7600.4140.2760.502

近年来研究发现，血清hs-CRP与冠脉粥样硬化形成有关，可用于检验心血管低度炎症状态，并对心血管事件有良好的预测价值[9]。 智宏等[10]研究发现，hs-CRP水平与冠脉狭窄程度呈正相关，能较好地反映疾病的严重程度，可作为冠心病新的独立预测因子。高阅春等[11]对677例冠心病患者定期随访MACCE和发生时间，发现随着hs-CRP水平升高，冠脉狭窄评分升高，且MACCE发生率增加，提示hs-CRP水平对冠心病患者的预后有一定的预测价值。基础医学研究发现，早期冠脉粥样硬化斑块中有大量CRP沉积，以新生内膜近中膜处明显，且泡沫细胞中CRP染色阳性，提示CRP能加重冠脉病变程度[12]。本研究发现：病变组hs-CRP明显高于正常对照组，随Gensini评分值升高，患者hs-CRP逐渐升高，重度组升高尤为显著，相关性分析亦显示hs-CRP与冠脉病变程度呈正相关，提示hs-CRP随冠脉病变程度的增加而升高，有助于预测冠心病患者的血管病变程度及心血管事件风险。然而，在本研究随访过程中，冠脉病变组17例发生MACCE患者与无MACCE患者比较，hs-CRP水平和HRV指标差异均无统计学意义，分析其原因可能与临床药物的应用、样本例数少及随访时间较短有关。

综上所述，HRV及hs-CRP分别与Gensini评分密切相关，且具有无创、简便、费用低廉的特点，同时检测这两项指标，对评价冠心病高危人群及冠心病患者冠脉病变程度可能具有一定的临床应用价值。

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