支气管瘤内放射免疫治疗大气道阻塞肺癌

张洁霞 陈荣昌 李时悦 陈 愉 欧阳铭 陈 萍

(广州医科大学附属第一医院 广州呼吸疾病研究所，广东 广州 510120)

人鼠嵌合单克隆抗体能直接到达多种实体瘤坏死细胞，与广谱核DNA抗原结合。将放射性核素131I标记在肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体(chTNT)上，利用抗体的导向性将放射性核素送到实体瘤的坏死核心，由内到外通过131I的射线摧毁肿瘤。本研究通过对1例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者支气管瘤内注射131I-chTNT治疗，了解核素分布和局部抗瘤作用。

1 材料与方法

1.1对象 患者男性，60岁，因反复干咳伴咯血2年余，再发伴气喘9 d入院。患者于2年前无明显诱因出现咳嗽，主要为干咳，偶咳少许白痰，无咯血血痰，以后反复出现咯血、量少。胸部CT检查：右肺门肿物，考虑中央型肺癌，并纵隔淋巴结转移。纤支镜活检回报：右主支气管膜部外压性膨隆，管腔重度狭窄。针吸活检组织改变倾向于鳞状细胞癌。结合病史与检验结果诊断为右肺中央型肺癌(T3N2M0)。予诺维本40 mg d1、d8+奈达铂100 mg/d1方案化疗达影像学完全缓解。因患者恐惧放射治疗和手术，6个月后局部复发，行健择和顺铂化疗后再次达到完全缓解，经胸外科会诊，考虑患者肺大泡和肺功能差，未予手术，劝说患者同意行胸部放疗，放疗剂量66 Gy/33 F,放疗后予多烯紫杉醇、诺维本、异环磷酰胺化疗1次；但化疗后右肺门肿大淋巴结较前明显增大。

1.2131I-chTNT治疗及检查方法

1.2.1药物131I-chTNT 由上海美恩生物技术有限公司提供,放射性比活度370 MBq/ml ,放射化学纯度>95%,免疫活性>50%,热源细菌内毒素1次注射量< 150 EU, pH 6.5～7.5。

1.2.2给药方法 患者在治疗前3 d起口服复方碘溶液10 滴,3次/d,封闭甲状腺，连续服用至治疗后10 d。

1.2.3131I-chTNT 体内分布 用配有高能准直器的SPECT仪在给药后0、15、 24、48、72、120、168 h 采集全身前位、后位图像,能峰置于364 V ,窗宽25%,矩阵1 024×256,速度0.2 m/s，根据描述的配对显像法估算各器官的放射性活度。

2 结 果

2.1治疗7 d后131I-chTNT SPECT/CT融合显像结果 局部注入131I-chTNT 50 mCi后7 d，全身131I-chTNT显像右肺部可见放射性药物异常浓聚，放射性分布不均匀；甲状腺明显显影，轮廓清晰；肝、脾、肾、膀胱、纵隔血池及腹主动脉、两侧髂总动脉、髂外动脉见放射性轻度显影，轮廓欠清；胸部SPECT/CT融合显像：右肺门见软组织肿块，密度尚均匀，病灶侵犯右主支气管，气管隆突，与2R、4R组淋巴结融合，右肺上叶支气管，右肺上叶实变不张，右肺下叶近肺门实变、病灶范围约7.3×9.3×10.0 cm3，右肺门病灶见团状放射性不均匀高度浓聚，右下肺门放射性浓聚程度高于右上肺门，右侧胸腔少量积液。见图1。

2.2治疗14 d后131I-chTNT SPECT/CT融合显像结果 局部注入131I-chTNT 50 mCi后14 d，全身131I-chTNT显像右肺部可见放射性中度浓聚，较7 d前检查肿块部位放射性药物分布下降，肿块范围稍减小；胸部SPECT/CT融合显像：右肺门软组织肿块密度不均匀，内见低密度影，病灶侵犯右主支气管，气管隆突，与2R、4R组淋巴结融合，右肺上叶支气管，右肺上叶实变不张，右肺下叶近肺门实变，范围约6.4×7.8×10.0 cm3，较前缩小，以右肺上叶实变不张范围缩小明显，右肺门肿块仍见团状放射性药物中度浓聚、轮廓不清，右侧胸腔少量积液。见图1。

2.3治疗30 d后131I-chTNT SPECT/CT融合显像结果 局部注入131I-chTNT 50 mCi后30 d，全身131I-chTNT显像见右肺病变区未见异常放射性浓聚，轮廓模糊与治疗14 d时检查相比软组织肿块影稍增大；甲状腺中度显影，轮廓较清。CT示右肺门肿块与2R、4R组淋巴结融合，右肺上叶实变不张与治疗14 d时大致相仿，右肺下叶近肺门实变范围缩小，部分消失，右肺中叶不张实变(新增)；右侧胸腔少量积液。9 d前患者无明显诱因出现呼吸困难，伴有气喘、咯血痰，量中，色鲜红，痰不易咳出，注射药物后次日，咳嗽、气喘症状明显好转，可作轻活动。见图1。

图1 治疗后7、14、30 d 131I-chTNT SPECT/CT融合显像图

3 讨 论

支气管内冷冻或电凝治疗能短期缓解气道梗阻症状，但不能抑制远离基底膜肿瘤的快速生长，而且局部治疗的区域受制于气管旁的大血管而治疗范围有限，但局部治疗确实能迅速缓解病人症状。

放射免疫治疗(RIT)是随着单克隆抗体技术崛起并与放射技术相结合产生的一种治疗癌症的新方法。Ricke等〔1〕在CT引导下行支气管内125I粒子植入，认为该技术安全且并发症低。另一项研究在CT引导下组织间短程放疗，CT显示总体反应率为71.4 %〔2〕，全部病人中位生存10个月(95%CI： 6.6～13.4个月)，一年生存率42 %〔3〕，与Sharma等〔4〕结果相似。血清学分析显示诱导131I-chTNT的单克隆抗体多数是IgG1亚型〔5〕。Chen等〔6〕采用131I-chTNT治疗晚期NSCLC。纳入的107例患者经历放化疗至少3个疗程且疾病仍然进展，治疗后97例(ORR)33%，放射分布研究证实无论全身和瘤内注药都有很好的局部抗肿瘤活性，没有明显的副作用且骨髓抑制可恢复，部分瘤内注药病人的CT影像示完全缓解〔6〕；Ⅱ期研究中，22例患者静脉输注, 16例CT引导下瘤内注药, 5例联合静脉和瘤内注药，全部病人都在第1、14天接受了131I-chTNT 唯美生。结果显示16例单纯瘤内注射患者疾病控制率56%，可见足够的剂量发挥安全有效的抗肿瘤活性〔7〕。

因此，病人需要联合放化疗、局部治疗和分子靶向等多种综合手段。过去组织间短程放疗只能经皮肤穿刺瘤内植入粒子，本研究中因药物是液体，可以经支气管多点瘤内注射，这样更能直接在气管内毁损肿瘤，提高局部控制率。

本例为右肺中央型肺癌患者，曾行多次化疗，化放疗后期肿瘤还在不断快速进展，已无法耐受传统的化放疗。RIT是将放射标记抗肿瘤抗体注射入体内后，随着抗体与相应的肿瘤抗原结合，放射性核素被携带到肿瘤部位。放射性核素衰变过程中，发出的射线对周围肿瘤细胞DNA造成损伤，最终造成肿瘤细胞生长抑制和坏死。外放疗时受照射组织吸收剂量约2～4 Gy/min，而间质内放疗仅0.3～1.0 Gy/h，这种持续低剂量率放疗能使增殖的瘤细胞积聚于G2/M放射敏感期。另外，肿瘤组织中存在许多乏氧细胞，对放射线的敏感性比正常氧合细胞差3倍，外放疗时对氧效应的依赖性很强，而瘤内近距离放疗对氧效应的依赖性降低。持续低剂量的内放疗过程中乏氧细胞的再氧合可提高其对放疗的敏感性。

RIT具有给药剂量小、靶向性好、照射有持续性、可等待更多细胞进入G2/M 期并将其杀死等优势。传统的 RIT 一般采用膜抗原单抗，但特定的膜抗原并不是在所有的肿瘤细胞上表达，结合的抗体也经常会因为膜抗原的降解及内吞从结合部位脱落，以上原因都会造成肿瘤部位放射剂量的相对不足或抗体对肿瘤缺乏特异的靶向作用，从而造成治疗的失败。于是，肿瘤坏死疗法(TNT)抗体应运而生。

TNT 抗体的靶抗原广泛存在于细胞核中，属于非特异性核抗原。肿瘤组织中变性、坏死细胞的膜系统通透性异常增加，TNT抗体能够顺利通过细胞膜、核膜与靶抗原结合。131I-chTNT注射液通过变性、坏死肿瘤细胞不完整的膜系统侵入细胞核，与靶抗原DNA-组蛋白(H1)复合体结合。单抗chTNT 上标记的放射性核素131I 杀伤坏死区周围有活力的肿瘤细胞，由内向外摧毁肿瘤，达到治疗目的。大部分药物已经在原位和肿瘤组织中的靶点结合，进入血液循环的药物大幅减少，减少了对正常脏器的辐射，使不良反应的发生率及严重程度降到最低，所以靶向药物的局部给药体现出高效低毒的特点。采用碘化钾封闭甲状腺，是根据竞争性抑制的机制，抑制甲状腺摄取131I，但不能杜绝甲状腺摄取，部分患者仍会出现放射性甲状腺炎。本病例前期作好甲状腺封闭，未出现甲亢。此外，放免治疗协同化疗耐受性优于放化疗〔7〕，特别适合于体能状态差、较多合并疾病患者，经皮125I粒子植入和131I标记抗体互补，都已证实是对不可切除肺癌安全有效的方法，尤其是中央型肺癌，急待开展局部治疗联合放化疗的随机对照研究。

4 参考文献

1Ricke J, Wust P, Hengst S. CT-guided interstitial brachytherapy of lung malignancies. Technique and first results〔J〕. Radiology, 2004;44(7):684-6.

2Ricke J, Wust P, Wieners G.CT-guided interstitial single-fraction brachytherapy of lung tumors: phase I results of a novel technique〔J〕. Chest, 2005;127(6):2237-42.

3Wang ZM, Lu J, Liu T.CT-guided interstitial brachytherapy of inoperable non-small cell lung cancer〔J〕. Lung Cancer, 2011;74(2):253-7.

4Sharma DN, Rath GK, Thulkar S,Computerized tomography-guided percutaneous high-dose-rate interstitial brachytherapy for malignant lung lesions〔J〕. J Cancer Res Ther, 2011;7(2):174-9.

5Wang H, Cao C, Li B. Immunogenicity of Iodine 131 chimeric tumor necrosis therapy monoclonal antibody in advanced lung cancer patients〔J〕. Cancer Immunol Immunother, 2008; 57(5):677-84.

6Chen S, Yu L, Jiang C. Pivotal study of iodine-131-labeled chimeric tumor necrosis treatment radioimmunotherapy in patients with advanced lung cancer〔J〕. J Clin Oncol, 2005;23(7):1538-47.

7Yu L, Ju DW, Chen W.131I-chTNT radioimmunotherapy of 43 patients with advanced lung cancer〔J〕. Cancer Biother Radiopharm, 2006; 21(1):5-14.