骨桥蛋白与血管内皮因子在宫颈鳞癌中的表达及意义

李 博 徐 放 赵 硕

(辽宁医学院，辽宁 锦州 121000)

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率逐年上涨并趋于年轻化。虽然宫颈癌的发生与人乳头状瘤病毒(HPV)感染密切相关，但是宫颈癌的转移、侵袭和预后不良仍是难以解决的难题。许多研究成果显示肿瘤的生长和转移依赖于血管的生成，血管内皮生长因子(VEGF)无论在组织器官的发生、正常状态的维持以及多种肿瘤的发生、发展中都发挥着重要作用；骨桥蛋白(OPN)具有促进细胞的趋化、黏附及迁移，参与细胞免疫反应，促进血管的生长，抑制细胞凋亡等作用，因此探讨OPN 和VEGF在宫颈癌中的表达及其临床意义，将为宫颈癌的判断预后和临床治疗提供新的可能。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2009～2011年在我院住院并经手术切除的宫颈组织标本112例。其中子宫颈鳞癌62例，慢性宫颈炎50例。患者年龄35～75岁，中位年龄55岁。根据国际妇产科联盟 (FIGO，2008年) 关于子宫颈癌的TNM分期及组织分级标准：62例子宫颈鳞癌中，高中分化30例，低分化32例；有淋巴结转移29例，无淋巴结转移33例。所有患者均行手术治疗，术前均无化疗及放疗史。

1.2方法及判定标准 免疫组化采用试剂盒(PV-6000)，严格按照说明书进行操作。染色结果判定：在普通显微镜下，由两位病理科医生在双盲条件下分别进行阅片，随机选取每张切片中的5个视野，每个视野计数100个肿瘤细胞。OPN和VEGF以胞质内出现棕黄色或棕褐色颗粒为阳性表达。根据胞质的染色程度及染色阳性细胞百分率进行评分：①染色程度：基本不着色计0分，着色淡(淡黄色)计1分，中等染色(棕黄色)计2分，强染色(棕褐色)计3分；②染色阳性细胞百分率：<5%计0分，5%～25%计1分，26%～50%计1分，>50%计3分。将每张切片的①×②，为其最后得分(0～9分)。设定0～2分为阴性表达，3～9分为阳性表达。

1．3统计学方法 应用SPSS13.0软件，各组间比较采用χ2检验，相关分析计算Spearman相关系数。

2 结 果

2.1OPN和VEGF在宫颈鳞癌和慢性宫颈炎组织中的表达 62例宫颈鳞癌组织中，OPN 阳性表达52例(83.87%)；50例慢性宫颈炎组织中，OPN 阳性表达3例(6%)。VEGF在宫颈鳞癌中阳性表达42例(67.74%)；在慢性宫颈炎中，阳性表达9例(18%)。OPN和VEGF在宫颈鳞癌中的阳性表达率明显高于慢性宫颈炎组(P<0.01)。

2.2OPN和VEGF在宫颈鳞癌中的表达与临床病理特征的关系 OPN与VEGF的表达与宫颈癌患者年龄无关(P>0.05)；OPN及VEGF在高中分化组的阳性表达率低于低分化组；在有淋巴结转移组的阳性表达率高于无淋巴结转移组(均P<0.05)。见表1。

表1 OPN、VEGF的表达与宫颈鳞癌临床病理特征的关系〔n(%)〕

2.3OPN、VEGF在宫颈鳞癌中表达的相关性 OPN和VEGF均为阳性表达38例，均为阴性表达12例，OPN阳性而VEGF阴性表达4例，OPN阴性而VEGF阳性表达8例。OPN和VEGF两者之间的表达存在正相关(r=0.481,P<0.05)。

3 讨 论

OPN是一种具有多种生物学功能的分泌型结合钙磷酸化糖蛋白〔1〕, 在 人的多种组织(破骨细胞、肾脏、乳腺、神经细胞、内皮细胞及肿瘤细胞等)中都有表达。OPN与肿瘤的浸润、转移密切相关〔2～4〕,有可能作为监测肿瘤预后的指标, 且和血管因素密切相关〔5〕。VEGF是重要的血管生成因子之一, 它能刺激内皮细胞增长及血管形成, 促进肿瘤生长，可使微血管的通透性增加, 使癌细胞更易于进入血液循环发生远处转移〔6〕。有研究发现 OPN 可上调 VEGF 的表达, 两者在肿瘤的发生、发展中起协同作用。本实验结果提示 OPN 和VEGF 与宫颈癌的发生、发展密切相关。

探讨两者与宫颈鳞癌临床病理特征之间的关系显示肿瘤分化程度越低，OPN的表达越高，说明OPN有可能参与了肿瘤的发生发展过程；而且OPN的高表达可能参与了肿瘤的侵袭行为，进而影响患者的预后。另外VEGF可能会更有效地发挥刺激血管生成及肿瘤生长的作用，增加了远处转移的危险性。

OPN 和 VEGF 阳性表达更易于发生淋巴结转移, 且OPN、VEGF阳性者的分化程度更差，如果能联合检测宫颈鳞癌组织中的OPN、VEGF，或许可以为判断宫颈鳞状细胞癌的侵袭、复发、转移及预后提供帮助。

Senger等〔7〕发现OPN和VEGF能共同刺激内皮细胞的迁移，促进血管生成。Shijubo等〔8〕认为OPN能诱导内皮细胞迁移，同时上调VEGF的作用，共同促进肿瘤的生长与转移。有研究〔9～12〕认为OPN通过上调VEGF的效应以促进血管的新生，通过相互作用，降解细胞外基质。

综上，OPN 与 VEGF在宫颈癌的复发、转移中起着重要作用, OPN有可能通过 VEGF 促进肿瘤的血管生成, 并在肿瘤的早期转移、复发中进一步发挥作用, 甚至和肿瘤的预后相关, 但是其确切作用及其机制尚有待进一步研究。

4 参考文献

1郑国荣, 程 翌, 熊毅敏, 等. 骨桥蛋白、CD44V 6、膜细胞骨架连接蛋白在胃癌组织中的表达及意义〔J〕. 华南国防医学杂志,2009;23(6):4-6.

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4Kita Y, Natsugoe S, Okumura H. Expression of osteopontin in oesophageal squamous cell carcinoma 〔J〕. Br J Cancer,2006;95(5):634-8.

5Rittling SR, Chambers AF. Role of osteopontin tumour progression〔J〕. Br J Cancer,2004;90(10):1877-81.

6Shijubo N , Uede T, Kon S,etal. Vascular endothelial growth factor and osteopontin in tumor biology 〔J〕. Crit Rev Oncog, 2000;11(2):135-46.

7Senger DR，Ledbetter SR，Claffey KP,etal. Stimulation of endothelial cell migration by vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor through cooperative mechanisms involving the alphavbetas integrin，osteopontin and thrombin〔J〕. Am J Pathol,1996;149(1):293-305.

8Shijubo N, Uede T, Kon S，etal. Vascular endothelial growth factor and osteopontin in tumor biology〔J〕. Crit Rev Oncog，2000;11(2):135-46.

9Agnihutri R,Crauford HC, Haro H,etal. Osteopontin，a novel substrate for matrix metalloproteinase-3(stromelysin-1) and matrix metalloproteinase-7(matrilysin) 〔J〕 . J Biol Chem，2001;276(30):28261-7.

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11Takahashi F, Akutagawa S, Fukumoto H，etal. Osteopontin induces anigiogenesis of murine neuroblastoma cells in mice 〔J〕. Int J Cancer, 2002;98(5):707-12.

12徐松涛，邵雪峰，王 竟，等.OPN及VEGF在膀胱尿路上皮癌中的表达及意义〔J〕.中国现代医学杂志，2011;21(26):3276-8.