甲氨蝶呤联合来氟米特对类风湿关节炎早发动脉粥样硬化的预防价值

2014-09-12柴克霞陈媛清尹启超

中国老年学杂志 2014年9期

袁霞柴克霞陈媛清尹启超

(青海大学附属医院血液风湿科,青海西宁 810001)

类风湿关节炎(RA)是全身血管与关节滑膜组织发生慢性炎症反应的自身免疫性疾病，是导致患者失去活动能力的主要病因之一〔1〕。随着RA的诊断与治疗技术的不断提高，提高了患者的生存时间，但是RA早发动脉粥样硬化引起的心血管疾病成为了RA患者的远期并发症，已成为了RA患者病死的主要原因。研究表明〔2〕，慢性炎症是导致动脉粥样硬化的关键，高迁移率族蛋白 (HMGB)1是RA的主要炎症介质，在早发动脉粥样硬化后心血管疾患中具有重要的地位。研究〔3〕表明，慢作用抗风湿药(DMARDs)可显著减少早发动脉粥样硬化后心血管疾病的发病率，但其机制尚未清楚。本文旨在探讨甲氨蝶呤、来氟米特在RA早发动脉粥样硬化预防中的应用价值及机制。

1 资料与方法

1.1临床资料随机选取我院2009年8月至2013年8月住院部112例RA患者，纳入标准：符合RA的诊断标准〔4〕。排除标准：近期内无使用作用抗风湿药物，对甲氨蝶呤、来氟米特等DMARDs药物及非甾体类抗炎药无过敏的患者。以数字法随机将其分为三组，联合组42例，其中男6例，女36例，年龄61～74〔平均(67.12±12.54)〕岁，病程1～10年，平均(3.87±1.54)年；单纯组35例，其中男4例，女31例，年龄62～75〔平均(68.33±13.07)〕岁，病程1～11年，平均(4.01±1.44)年；对照组：35例，其中男6例，女29例，年龄61～75〔平均(68.12±12.54)〕岁，病程1～10年，平均(3.87±1.54)年；三组患者性别、年龄、病程的比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 ①联合组患者用药方法：甲氨蝶呤(上海信谊药厂公司，批号：H31020644)7.5～10 mg，1次/w，口服；来氟米特(福建汇天生物药业公司，批号：H20050175)20 mg，1次/d，口服；②单纯组患者用药方法：甲氨蝶呤10～15 mg，1次/w，口服；③对照组：常规内科治疗，不使用DMARDs；全部患者在治疗过程中严禁使用其他DMARDs药物及抗白细胞介素(IL)-1 制剂与抗肿瘤坏死因子(TNF)-α 制剂等生物制剂，可适当给予小剂量的激素治疗及镇痛消炎药物，注意糖皮质激素用量应<10 mg/d，NSAIDs类药物<推荐用量的最大剂量。

1.3检测方法采用酶联免疫吸附剂测定(ELISA)方法进行HMGB1水平的检测，HMGB1 ELISA试剂盒购自武汉新启迪生物公司，在室温下平衡30 min后打开ELISA试剂盒，按照说明书进行血清HMGB1水平的检测。使用全自动生化检测仪进行常规血脂水平的检查。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效 ①根据患者晨僵、关节压痛与肿胀、握力及患者红细胞沉降率(ESR)水平将患者的疗效分别评定为:明显进步、进步、改善、无效，统计患者的治疗有效率，其中治疗有效率=(明显进步+进步+改善)/研究例数×100%。②记录患者治疗后晨僵时间、检测的ESR与C反应蛋白(CRP)水平、关节压痛指数与关节肿胀指数(根据十个手指的疼痛或肿胀程度评价0～5分，分数越低，疼痛或肿胀程度越轻)

1.4.2比较组间患者血脂指标三酰甘油(TG)、血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、HMGB1之间的差异，评价不同DMARDs药物对早发动脉粥样斑块形成的影响。

2 结果

2.1各组间临床疗效与不良反应的比较联合组患者治疗有效率显著高于单纯组与对照组(P<0.05)；在治疗过程中，组间不良反应比较差异无显著性(P>0.05)。联合组患者晨僵、ESR、CRP、关节压痛指数、关节肿胀指数显著改善并优于单纯组(均P<0.05)和对照组(均P<0.01)；治疗后的联合组、单纯组临床指标显著优于治疗前(均P<0.05)。见表1，表2。

2.2各组血脂、HMGB1蛋白水平的比较联合组患者TG、TC、LDL-c、HMGB1显著改善并优于单纯组(均P<0.05)和对照组(均P<0.01)；治疗后的联合组、单纯组TG、TC、LDL-C、HMGB1显著优于治疗前(均P<0.05)。见表3。

2.3各组发生动脉粥样硬化患者血脂水平的差异 112例患者中发生动脉粥样硬化的患者35例，其中联合组5例(14.29%)，单纯组13例(37.14%)，对照组17例(48.57%)，组间比较差异具有统计学意义(均P<0.05)；各组间血脂水平比较见表4。

表1 各组临床疗效比较〔n(%)〕

表2 各组间临床指标之间的比较

表3 各组血脂、HMGB1 蛋白水平的比较

表4 各组发生动脉粥样硬化患者血脂水平比较

3 讨论

RA患者并发心脑血管疾病的发病率是正常体检者的2倍以上，并发心脑血管疾病的病死率占单纯性RA病死率的一半以上。有关研究〔5〕表明，血管内皮功能异常、脂蛋白代谢紊乱、慢性炎症、胰岛素抵抗等均在RA早发动脉粥样硬化中具有重要的作用。其中慢性炎症引起RA患者脂质代谢异常的现象已逐渐引起临床治疗医师的关注。本研究提示联合治疗效果更佳。

众多研究表明〔6,7〕，炎症可改变脂蛋白的结构，改变LDL-C的密度与大小，增加了动脉粥样硬化的发生率，另一方面，炎症可促进内皮细胞与单核细胞对超氧化物的分泌，增加了LDL-C的氧化，已氧化的LDL-C又可促进TNF-α、IL等炎症因子的释放，增加了动脉粥样硬化的发生并促使RA早发动脉粥样硬化患者病情的进一步发展。甲氨蝶呤是一种抑制细胞炎症因子的发生，抑制DNA嘌呤形成的抗叶酸类药物〔8〕。来氟米特是一种具有调节免疫与抑制细胞增殖的异恶唑衍生物，来氟米特通过调节淋巴细胞免疫、增强淋巴细胞的增殖功能，抑制DNA嘧啶的形成用以缓解RA病情的发生与发展〔9〕。甲氨蝶呤与来氟米特作用于不同环节，两者联用将产生协同作用。经过甲氨蝶呤、来氟米特等DMARDs药物治疗后，RA的血脂水平显著降低、RA早发动脉粥样硬化的发生率降低、血脂水平均显著降低，本研究结果提示了患者脂质代谢紊乱现象得以显著的改善。DMARDs药物具有改善脂质代谢及慢性炎症在脂质代谢、动脉粥样硬化中发挥了重要的作用〔10〕。DMARDs药物对RA早发动脉粥样硬化的预防价值还体现在甲氨蝶呤、来氟米特可减少炎症介质相关蛋白与HMGB1蛋白的表达量〔11〕，降低动脉粥样硬化的发生与缓解RA早发动脉粥样硬化患者病情的发展〔12〕。与本研究结果相一致。

本研究揭示了联合使用甲氨蝶呤、来氟米特治疗可显著降低患者的血脂水平与HMGB1水平，并在预防RA早发动脉粥样硬化中具有重要的临床意义。

综上，联合使用甲氨蝶呤、来氟米特治疗的疗效显著，不良反应低，DMARDs药物预防RA早发动脉粥样硬化的机制主要是降低血脂与HMGB1水平。

4 参考文献

1叶苑.甲氨蝶呤与来氟米特治疗类风湿关节炎的疗效和不良反应〔J〕.中外医学研究 ,2013;11(22):21-2,3.

2王志会,郭惠芳,马岩,等.HMGB1在类风湿关节炎早发动脉粥样硬化患者血清中的表达及慢作用药物的预防作用〔J〕.广东医学,2013;34(13):2026-9.

3吴霞,陈庆云,焦林娟,等.甲氨蝶呤联合来氟米特及单用对类风湿关节炎的疗效分析〔J〕.实用中西医结合临床，2013;13(3):28.

4张晓琴,何东初.复方玄驹胶囊联合甲氨蝶呤、来氟米特治疗类风湿关节炎40例〔J〕.西部中医药,2012;25(5):78-9.

5谭佩欣,李义凯.类风湿关节炎与动脉粥样硬化〔J〕.中国康复医学杂志,2010;25(9):913-6.

6丁从珠,汪悦,王红,等.来氟米特和甲氨蝶呤联合糖皮质激素治疗类风湿关节炎不良反应的临床分析〔J〕.中华风湿病学杂志,2010;14(4):252-5.

7刘怡.云克联合来氟米特治疗类风湿关节炎的临床研究〔J〕.西部医学,2012;24(6):1128-9,31.

8高泉,周磊,张婷,等.来氟米特与甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的疗效及安全性〔J〕.中国老年学杂志,2012;32(21):4816-7.

9官晓红,陶黎,刘潇潇,等.沙利度胺联合甲氨蝶呤与来氟米特治疗重度类风湿关节炎疗效观察〔J〕.实用医院临床杂志,2013;10(2):78-80.