辛伐他汀对中重度慢性心力衰竭患者血脂及血栓事件的影响

赵 悦 张思宁 杨 磊 马 良

(白银市第一人民医院心内科，甘肃 白银 730900)

慢性心力衰竭(CHF)失代偿(NYHA Ⅲ级和Ⅳ级)是心内科常见的住院原因，血栓形成和血栓栓塞事件是较严重的并发症〔1〕。而在心衰患者中常规应用调脂药物仍存在很多争议。本研究旨在分析缺血或非缺血性心脏病心衰失代偿期调脂治疗后血脂的变化与血栓栓塞事件的关系，进一步探讨中、重度CHF患者是否需要强化调脂治疗。

1 对象与方法

1.1对象 选自2009～2010年我科住院的CHF患者，NYHA 心功能均为Ⅲ、Ⅳ级,随机分为两组，辛伐他汀治疗组和常规治疗组。除外：①恶性肿瘤、血液系统疾病，有血栓性并发症、严重肝肾功能不全及正在应用激素替代治疗者、近2个月未服用任何调脂药；②不能耐受辛伐他汀。③2 w内手术、外伤者。④不能保证12 个月疗程者。经筛选共有284例纳入本研究，最终共有250例知情同意并参与本研究(另外34例拒绝参加本研究，应答率86.7%)。试验结束后有14例死亡(6例死于脑血管病，8例因心衰加重死亡)，5例失访，6例未按要求服药被剔除，3例因转氨酶升高而停药，最后共完成治疗222例。其中男149例，女73例，平均年龄(67.44 ±9.9)岁。基础疾病：冠心病(CAD)89 例，高血压心脏病57例，扩张型心肌病38 例，瓣膜病38 例。

1.2治疗方法 对照组:给予基础药物,包括强心、利尿剂、扩血管类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)阻滞剂、β受体阻滞剂等,但不给予他汀类调脂药物治疗。合并高脂血症时调整饮食结构。辛伐他汀治疗组:在对照组常规治疗的基础上,每晚加服辛伐他汀20 mg(商品名：舒降之，杭州默沙东公司生产)，疗程12个月，以CAD为基础病变的心衰患者均给予抗血小板或抗凝治疗。入选时及12个月后时采用日立公司7600型全自动生化分析仪测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，试剂为日本和光纯药工业株式会社产品，血脂测定使用酶法。

1.3观察指标 自出院之日起采用电话和门诊随访12个月，随访患者出院后药物治疗情况、药物的不良反应，结果测定指标：①主要血管事件(心肌梗死或冠状动脉疾病死亡)；②所有非致死和致死性卒中；③系统栓塞(动静脉血栓形成)。

2 结 果

2.1两组患者基本临床资料比较 两组患者年龄、性别、基础疾病、基线心功能、常规治疗等差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较〔n(%)〕

2.2两组患者治疗前后血脂变化比较 12个月后治疗组血清TC、LDL-C、TG 和HDL-C的改变均有统计学意义(P<0.05)，对照组血脂四项变化差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，治疗组TC、LDL-C、TG较治疗前明显降低(P<0.05)、HDL-C明显升高(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血脂水平变化

2.3两组患者治疗后血栓栓塞事件的比较 两组患者在随访期内发生心肌梗死或冠状动脉疾病死亡、卒中和动静脉血栓形成的病例数，治疗组112例，发生下肢动静脉栓塞2例，心肌梗死2例，脑卒中3例，发生率为6.3%。对照组110例，其中发生下肢动静脉栓塞4例，心肌梗死6例，脑卒中10例，发生率为18.2%。对照组明显高于治疗组(P<0.05)。

2.4以CAD为基础病变的亚组心衰患者治疗前后血脂变化及血栓栓塞事件的比较 治疗CAD心力衰竭患者血脂四项指标改善均优于对照亚组(P<0.01，P<0.05)，治疗亚组CAD患者在随访期内发生下肢动静脉栓塞1例，心肌梗死2例，脑卒中1例，发生率为8.9%。对照组CAD患者发生下肢动静脉栓塞3例，心肌梗死4例，脑卒中7例，发生率为31.8%。对照组明显高于治疗组(P<0.01)。见表3。

表3 以CAD为基础病变的两组心衰患者血脂变化

2.5不良反应 3例患者在入选3个月复查肝功能时，转氨酶升高超过正常上限值2倍而被剔除，6例上腹不适对症治疗后继续试验，共完成治疗222例。

3 讨 论

CHF患者体内存在高凝状态〔2〕容易形成血栓，CHF患者左室收缩功能下降，心室充盈受损，血流淤滞在扩张的、低张力的心腔内和周围血管中,促凝因子增加，血液处于高凝状态；在心衰纠正过程中，为控制体液潴留而快速大量利尿致使血液浓缩,血流动力学急剧的变化，增加了附壁血栓脱落的可能。Narang等〔3〕发现心衰猝死的主要原因不是心律失常，而是血管闭塞所致，因此心衰并发血栓事件是值得重视的问题。

他汀类药物有显著调脂及心脑等重要脏器保护作用，SPARCL研究〔4〕显示阿托伐他汀使LDL水平降低53%，减少了与动脉粥样硬化缺血相关的事件(心肌梗死或脑卒中)达16%。纳入14项他汀类药物试验的90 056例患者，胆固醇治疗试验协作组的Meta分析表明，他汀类药物干预5年可降低包括脑卒中事件在内的总血管事件的21%〔5〕。2002年，心脏保护研究的主要结果显示：辛伐他汀可降低高危患者的主要血管事件发生危险〔6〕。

他汀类药物在非缺血性慢性心衰的应用也是目前研究的热点。目前认为，治疗CHF的关键就是阻断神经内分泌系统过度激活,阻断心肌重构，有实验表明〔7〕，辛伐他汀能够抑制交感神经系统过度激活，延缓超容量负荷和超压力负荷持续作用导致的非缺血性心衰家兔左室收缩功能减退及心室重构。心衰是一种炎症性疾病〔8〕， 抗炎作用是他汀类药物抗动脉粥样硬化的主要机制之一。他汀类药物可刺激缺血组织形成新的血管，增强内皮功能，阻止斑块的形成和发展进而增强左室功能〔9〕，其不依赖于其降脂作用功效归功于它们不同的细胞及亚细胞活性，如抑制神经介质的激活，增加NO释放，抗炎抗氧化作用，抑制基质金属蛋白酶等〔10〕。在有6 052例心衰患者参与的随机对照研究〔11〕为心衰患者中给予他汀类药物抗炎症治疗提供了一定的理论依据。

本研究在中重度CHF患者中展开，治疗前患者TC无明显升高，LDL-C稍高，考虑患者CHF日久代谢减低及冠心病心衰患者曾长期口服调脂药物有关。治疗组服用辛伐他汀12个月后，血脂四项与血栓栓塞发生率与对照组比较有明显改善。这提示不论血浆胆固醇水平是否升高、是否合并冠心病，给予他汀类药物治疗都是有益处的，这与Node等〔12〕的研究结论一致。 在冠心病心力衰竭亚组分析中，冠心病心力衰竭治疗组血脂四项中TC、LDL-C的降低和HDL-C的升高以及血栓栓塞发生率的减少均优于对照组。研究认为，从HDL分子机制和HDL新陈代谢途径来看，增高的HDL可起到对CHF患者治疗的靶向作用〔13〕。LDL-C的降低改善冠心病心衰预后〔14〕，辛伐他汀通过调脂稳定与消退动脉粥样硬化斑块、抑制炎症反应、改善心肌缺血，抗血小板聚集减少血栓事件发生的危险，因此，冠心病心力衰竭患者辛伐他汀治疗后受益更大，这一点尤其体现在对于预防脑卒中的发生方面。

本研究随访12个月，未发现药物严重不良反应，在CHF的标准治疗的基础上联合辛伐他汀治疗中重度CHF取得明显疗效，辛伐他汀可能对保护靶器官、预防血栓栓塞性疾病的发生具有重要临床意义。但由于研究人群是中重度CHF患者，未区分心衰的病因及性质，是单中心研究，尚需大规模前瞻临床随机对照研究提供更多的证据。

4 参考文献

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