吡格列酮及二甲双胍对初发2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病的疗效

李会会 姜 涛 康 慨

(首都医科大学附属北京世纪坛医院内分泌科, 北京 100038)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是潜在的代谢综合征(MS)组分之一，不仅可以导致肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭，而且与2型糖尿病、肥胖、脂代谢紊乱和胰岛素抵抗密切相关，是心血管疾病的预测因素〔1〕。调查显示46%的糖尿病患者合并存在NAFLD， NAFLD患者中有4%～46%发生糖耐量异常或糖尿病〔2〕。虽然限制饮食，加强运动，减肥及一些药物已应用于2型糖尿病合并NAFLD患者的治疗，但还没有一种治疗方法被证实确实安全有效。吡格列酮和二甲双胍是两种不同的胰岛素增敏剂，动物实验证实胰岛素增敏剂能够减轻2型糖尿病合并NAFLD的肝功能异常和肝脏的病理改变〔3〕。但临床应用的疗效及安全性报道较少。本研究旨在探讨胰岛素增敏剂吡格列酮及二甲双胍对初发2型糖尿病合并NAFLD的疗效。

1 对象和方法

1.1对象 本院2009年10月至2010年12月内分泌门诊病人198例。入选标准：①符合1999年世界卫生组织推荐的糖尿病诊断标准〔4〕。②符合2006年中华医学会肝病学分会制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》的诊断标准〔5〕。③鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD工作定义为：肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可以解释；和(或)有MS相关组分的患者出现不明原因的血清谷丙转氨酶(ALT)和(或)谷草转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)持续升高半年以上。减肥和改善胰岛素抵抗后，异常肝酶谱和影像学脂肪肝改善或恢复正常者可以明确NAFLD的诊断〔6〕。④除外心功能不全、肾脏疾病的患者。⑤排除急性感染、急性冠脉综合征和严重糖尿病并发症(糖尿病酮症、糖尿病高渗性昏迷)；排除长期口服他汀类、贝特类药物者；高血压患者服用降压药情况下血压控制稳定，观察期间降压药未做调整；肝酶升高者未予保肝药治疗。入选患者共198例，男105例，女93例，平均年龄(67.1±15.6)岁。治疗期间有10例患者失访，纳入统计共188例。不同意药物治疗且糖化血红蛋白(HbA1c)<7.0%的分为对照组(A组)56例；同意药物治疗的在生活方式干预治疗的基础上随机分为72例(B组，二甲双胍治疗组)和吡格列酮治疗组60例(C组)。各组患者的性别、年龄、腰围(WC)、体重指数(BMI)构成比差异无统计学意义(P>0.05)。组间具有可比性。

1.2方法 所有入选的患者均给予生活方式干预治疗(糖尿病饮食及运动)。A 组患者未接受任何药物治疗，作为对照组；B 组患者应用二甲双胍治疗(施贵宝公司生产，商品名格华止)，500 mg/次，3次/d口服；C 组患者应用吡格列酮治疗(北京太洋药业生产，商品名为艾汀)，15 mg/次，1次/d口服。观察52 w。所有入选患者分别于治疗前后测身高、体重、WC、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、AST、ALT、碱性磷酸酶(ALP)、G-GT、尿素氮(BUN)、肌酐(CR)(日立7600生化分析仪)，空腹胰岛素(FINS)(全自动AXSYM 免疫分析仪)，HbA1c(德国拜尔DCA2000糖化血红蛋白仪)，C反应蛋白(CRP)(BNPro 特定蛋白分析仪)，血尿常规、心电图以及肝脏彩色多普勒超声检查(日本产Aloka α10 超声显像仪)，并计算BMI，胰岛素敏感指数(ISI)(1/FINS×FPG)，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)(FPG×FINS/22.5)。ISI、HOMA-IR指标为非正态分布，按其自然对数计算。

1.3疗效标准 显效：超声形态学转为正常，自觉症状(食欲不振、腹胀、肝区隐痛)消失。有效：超声显示远场回声衰减好转，自觉症状消失或减轻。无效：未达到上述有效标准。

2 结 果

2.1各组患者治疗前后一般指标变化 B、C 组治疗后FPG、FINS、HbA1c水平较治疗前及A 组治疗后相比下降(P<0.05)，血压水平较治疗前及A 组治疗后相比下降(P<0.05)；ISI有明显上升，上升约73%(P<0.001)；HOMA-IR 有明显下降，下降约39%(P<0.001)；B 组BMI治疗后有下降趋势，与A 组、C 组相比差异有统计学意义(P<0.05)；C 组BMI治疗后略有上升，与治疗前、A 组相比差异无统计学意义(P>0.05)。WC三组治疗后与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2各组患者治疗前后血脂、肝功、CRP变化 B组、C组治疗后TG、CRP、ALT 水平下降与治疗前及A 组治疗后相比差异有统计学意义(P<0.05)；HDL-C水平上升与治疗前、A 组治疗后相比差异有统计学意义(P<0.05)；TC、LDL-C 水平有所下降，但与治疗前、A 组相比差异无统计学意义(P>0.05)；AST、ALP、GGT三组治疗后与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 各组患者治疗前后一般指标变化±s)

表2 各组患者治疗前后血脂、CRP、肝功变化±s)

2.3各组的疗效比较 各组疗效经秩和检验平均秩和依次为81.75，58.12，64.12，P=0.0021，B组(显效22例、有效37例、无效13例)、C组(显效16例、有效28例、无效16例)与A组(显效9例、有效22例、无效25例)相比差异显著(P<0.01); 治疗后B组、C组相比差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4治疗过程中 监测肾功、血尿常规、心电图(ECG)等均无异常变化，C 组有双下肢水肿10例，继续观察2 w或适当加用利尿药物后浮肿消退，B 组由7例出现胃肠道反应，但因症状较轻，并将二甲双胍改为餐中或餐后立即服用，患者仍继续服用药物观察，所有患者无肾功能损害及低血糖反应，无贫血及粒细胞减少，无退出试验。

3 讨 论

NAFLD在西方国家十分常见，普通人群中估计患病率为10%～24%，肥胖人群中达57.5%～74.0%，在糖尿病人群中达21%～78%〔7〕。近年来在亚太地区呈上升趋势，患病人数接近北美〔8〕。我国NAFLD同样不容乐观，上海市成人NAFLD患病率已达15%〔9〕。NAFLD患病率的上升与这些地区的中心性肥胖、2型糖尿病、MS的患病率上升相一致，大多数学者已经将NAFLD作为MS的组分之一，或MS在肝脏的表现，IR是其主要的危险因素〔7〕。NAFLD与MS及糖代谢异常/糖尿病密切伴随，我国有报道在上海无糖尿病史的NAFLD人群中，糖代谢异常者高达50%，其中糖尿病前期状态达35.5%，新诊断糖尿病达到了14.5%〔10〕。此外，NAFLD还可以预测2型糖尿病和心血管疾病的发生〔11〕。显然NAFLD患者已成为2型糖尿病和我国心血管疾病的高危人群。

而大约46%的2型糖尿病患者合并存在NAFLD〔1〕。NAFLD是2型糖尿病的一种常见的并发症，主要发生于肥胖者。临床上绝大多数患者无症状，或者仅表现轻度ALT 升高和肝大〔12〕。因此，大多数糖尿病患者对糖尿病合并NAFLD并不重视，认为NAFLD没有多大损害，可治可不治，且没有很好的治疗方法，甚至有些医师也有上述观点。脂肪肝作为一种疾病有多种危害，它可以发展为肝硬化，促进心脑血管疾病的发生，加剧IR，促进其他慢性肝病易于发生肝硬化。而且脂肪肝较正常肝脏脆弱，药物更易对其造成伤害。

治疗NAFLD的方法包括改善生活方式，减肥及药物治疗。生活方式的干预对于大多数肥胖患者来说很难长期坚持，依靠控制血脂和血糖等措施亦很难逆转NAFLD。通过应用吡格列酮和二甲双胍改善IR以减少肝细胞内脂质沉积，理论上应是防治糖尿病合并NAFLD的重要措施，但具体效果及安全性缺乏大宗正规临床试验证实。

吡格列酮为噻唑烷二酮类药物，是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)的选择性配体，通过激活PPARγ产生一系列生理作用，是一种高度选择性和高效的PPAR-γ的激活剂，与PPAR-γ结合后，通过各种机制调控一系列PPAR-γ靶基因的转录，其中一部分靶基因如葡萄糖转运体4(GLU-4)等的表达上调导致了三大胰岛素敏感组织，即肝脏、骨骼肌和脂肪组织，对胰岛素作用的敏感性增加和对葡萄糖摄取的增加，另外，这类药物也引起了上述外周组织的糖异生及葡萄糖利用增加。这些作用共同的结果使血糖水平明显下降。同时，抑制外周组织脂肪分解，使进入肝脏的游离脂肪酸减少，减少肝脏TG 蓄积，改善NAFLD。

二甲双胍可通过不同的机制改善机体的胰岛素敏感性。可增加外周组织的无氧酵解和抑制肝糖原异生，且主要通过增加胰岛素受体数量及亲和力而改善机体对胰岛素的敏感性。对脂质代谢的影响在于降低血TG 并抑制小肠胆固醇的生物合成和储备，而且能降低患者的体重。

本研究结果提示这两种药物在2型糖尿病合并脂肪肝患者降糖效果确切，有明显改善胰岛素抵抗的作用，并有一定降压作用。治疗后血TG 水平明显下降，HDL-C水平升高,TC、HDL-C水平改善不明显，此结果与国外报道的文献相符〔13〕说明有一定的调脂作用。

目前认为肝酶升高是脂肪酸浸润致肝细胞受损的表现，尤其ALT 在肝脏中活力最强，1%的肝细胞损害，就可以使血中ALT的浓度增加1倍，而GGT是胆道尤其是胆汁淤积和肝脏疾患，特别是酒精性脂肪肝损伤的重要参考指标，但NAFLD发生的机制尚不清楚。有研究〔14〕发现ALT是个生成葡萄糖的酶，它的升高提示胰岛素信号生成的受损，进而引起IR，肝脏胰岛素敏感性下降，但不一定伴随有肝脏的损伤，因此，肝酶可以在正常范围之内。虽然肝酶的升高与NAFLD的发生有关，但大多数NAFLD患者肝酶正常，因此依赖肝酶升高诊断NAFLD的敏感性很低。本研究显示药物治疗后ALT 水平较治疗前轻度下降，提示两种药物对肝功能无损害。在治疗中未发现明显的毒副作用，对肾功能、血液系统无影响，吡格列酮治疗组有少数患者出现双下肢水肿，继续观察1～2 w或适当加用利尿药后症状改善，体重增加不明显，与水肿有关，且两组患者WC 均有下降，提示患者中心型肥胖有所改善。炎性细胞浸润是脂肪肝的另一基本病理学改变，也是区分单纯性肥胖和脂肪性肝炎的基本特征，近几年有研究显示吡格列酮和二甲双胍具有抗炎效应〔15〕。本研究结果证实了吡格列酮和二甲双胍的抗炎效应。这两种药物在2型糖尿病合并脂肪肝治疗过程中具有较好的疗效。

综上所述，吡格列酮和二甲双胍治疗初发2型糖尿病合并NAFLD患者降糖效果确切，并具有一定降压、调脂和抗炎作用，通过改善胰岛素抵抗和提高胰岛素敏感性，使肝内脂肪浸润减少，副作用较轻。

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