黛力新联合加巴喷丁治疗老年痛性糖尿病周围神经病变的疗效

毛齐彬 李成江

(浙江大学医学院附属第一医院内分泌科，浙江 杭州 310003)

糖尿病周围神经病变是糖尿病的主要慢性并发症之一，其患病率可达50%以上〔1〕。而以疼痛为主要表现的痛性糖尿病周围神经病变(PDPN)最常见。根据不同研究标准，PDPN的发生率为3%～20%〔2〕。可表现为四肢远端的针刺感、烧灼样疼痛、自发性疼痛及痛觉过敏等，还可伴有自主神经功能紊乱和其他感觉过敏。患者易合并失眠、焦虑和抑郁等，严重影响患者的生活质量。本研究采用黛力新联合加巴喷丁片治疗PDPN，取得了较好疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择我院2012年1月至2013年1月住院2型糖尿病(T2DM)合并PDPN患者90例。平均年龄(65.2±5.1)岁，男47例，女43例。所有病例均符合WHO糖尿病诊断标准。糖尿病病程3.5～15.5年，平均(10.2±5.6)年，临床表现为烧灼、针刺、刀割样疼痛、肌肉痛性痉挛、痛觉过敏等。并排除其他疾病引起的神经病变，无感染、恶性疾病，无严重肝、肾疾病以及酒精中毒、痛风等代谢疾病。随机分为对照组、加巴喷丁单用组、黛力新和加巴喷丁联合组各30例，入组后对所有患者用视觉模拟评分法(VAS)对疼痛进行评定，记录各组治疗前后的VAS评分。三组治疗前年龄、性别、病程及VAS 比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均予系统的胰岛素或口服降糖药治疗，三组间血糖、血压、血脂和糖化血红蛋白等比较差异均无统计学意义。

1.2治疗方法 各组常规予糖尿病饮食控制、适当运动，并采用合理的降糖方案使血糖达标，在保持血糖、血压稳定后，同时应用硫辛酸作为糖尿病周围神经病变抗氧化应激的基础治疗，具体为硫辛酸600 mg+0.9%氯化钠250 ml静脉滴注，1次/d，连用2 w，继而口服硫辛酸600 mg/d，连用2 w。单用组在此基础上应用加巴喷丁，具体为第1天加巴喷丁0.1 g口服，3次/d；第2天0.2 g口服，3次/d；第3天起0.3 g口服，3次/d维持至4 w。联合组是在单用组基础上每天加服黛力新片2片/d，早晨及中午各1片。

1.3疗效评价指标 观察三组病例在治疗前、治疗后1、2、4 w以下指标：①各组疼痛的程度，采用VAS评分；②测定正中神经和腓总神经的运动神经传导速度(MNCV)及感觉神经传导速度(SNCV)；③记录血糖、肝肾功能、用药过程中临床不良反应。

2 结 果

2.1治疗效果 三组治疗后VAS评分均有不同程度的降低，但联合治疗组的评分下降程度明显，低于对照组及加巴喷丁单用组(P<0．05)。见表1。

2.2三组治疗前后MNCV及SNCV比较 治疗后神经传导速度均有改善，联合组、单用组与对照组间比较无明显差异(P>0.05)。见表2。

2.3药物不良反应 加巴喷丁的不良反应主要为眩晕、嗜睡，以及周围性水肿。黛力新不良为轻到中度，最常见的为头晕(4例)、睡眠障碍(3例)，其他不良反应，如口干(3例)、恶心(1例)等发生率较低。联合组头晕5例，睡眠障碍2例，恶心、视物模糊各1例，口干3例。

表1 治疗前后VAS评分变化±s,n=30)

表2 三组治疗前后MNCV及SNCV变化比较(m/s,±s,n=30)

组内治疗前后比较：1)P<0.05；与对照组治疗后比较：2)P<0.05

3 讨 论

糖尿病周围神经病变的发生机制普遍认为和高血糖引起的代谢紊乱、血管损伤、神经营养障碍、氧化应激和遗传因素有关。而PDPN更涉及多元醇通路激活；非酶蛋白糖基化作用；糖基化终产物(AGE)堆积；活性氧自由基对神经元的直接损伤；毛细血管基底膜增厚；免疫功能紊乱使周围神经的髓鞘损伤，神经轴突萎缩以及病变神经纤维的修复、再生障碍等多种病理生理机制。近年的研究显示，氧化应激是高血糖导致糖尿病神经病变的关键因素，氧化应激产生的自由基如不能及时清除，将导致细胞内的能量代谢、信号传导、基因转录表达异常，最终导致细胞坏死、凋亡。本研究把硫辛酸作为治疗糖尿病周围神经病变的基础用药，可发挥较强的抗氧化应激的作用，清除自由基，再生抗氧化物质，修正神经肽缺陷，多途径改善神经功能及阻断糖尿病神经病变〔3〕。本研究也显示硫辛酸能加快神经的传导速度。但临床观察到在良好的血糖控制条件下，尽管采用了抗氧化应激为主，辅以其他营养神经、促进微循环等多种治疗措施，糖尿病周围神经病变的治疗仍是临床难题，尤其是痛性神经病变严重影响着患者的生活质量。现有数据显示，采用传统的非甾体抗炎药、麻醉镇痛药、三环类抗抑郁药等多种药物对疼痛的缓解仅能达到30%～50%〔4〕。尤其是本研究对象的老年患者，不仅存在PDPN高患病率，而且对药物的安全性也提出了更高的要求，因此探索新的治疗药物及有效的联合用药方案十分必要。加巴喷丁最初用于治疗复杂部分性癫痫，其结构类似于在疼痛的发生及调节中起主要作用的神经递质γ-氨基丁酸，可能通过抑制电压依赖性的钙离子和钠离子通道来缓解疼痛。美国神经病学等制定的糖尿病神经痛指南中将加巴喷丁作为一线药物推向临床〔5〕。同时现阶段抗忧郁药物也已被广泛用于PDPN的治疗。传统的三环类抗抑郁药如阿米替林和丙米嗪等存在抗胆碱能作用如口干、视物模糊、心律失常、体位性低血压等，其他如嗜睡等副作用〔6〕。黛力新混合了两种活性成分三氟噻吨和四甲蒽丙胺。小剂量三氟噻吨可作用于突触前膜多巴胺自身调节受体，从而促进多巴胺的合成和释放，增加突触间隙的多巴胺含量，可发挥抗焦虑及抑郁作用。四甲蒽丙胺作为一种双相抗抑郁药，能抑制去甲肾上腺素及5-羟色胺在突触前膜的再摄取，使突触间隙内单胺类递质的含量增加，达到提高疼痛阈值，起到缓解疼痛的作用，同时改善患者的抑郁情绪，提高患者的生活质量。

目前对抗惊厥药物和起效较快及副作用较小的抗忧郁、焦虑药物黛力新联合应用报道较少，本研究进一步验证了加巴喷丁在PDPN中的治疗效果，并且随机对照了单用加巴喷丁组和黛力新联合组，发现联合组具有协同镇痛作用，同时观察安全性显示，以上两组副作用轻微，均未发现严重的不良反应。

综上所述，加巴喷丁单药组和联合黛力新组均可有效缓解老年PDPN，而联合治疗组临床镇痛效果更加明显，同时安全性肯定，值得临床应用。

4 参考文献

1Jack M, Wright D. Role of advanced glycation endproducts and glyoxalase I in diabetic peripheral sensory neuropathy〔J〕. Transl Res, 2012; 159(5):355-65.

2Brownlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication〔J〕.Nature，2001;414(6865):813-20.

3Garrent NE，Malcangio M，Dewhurst M，etal.Alpha-lipoic acid corrects neuropeptide deficits in diabetic rats via induction of trophic support〔J〕.Neurosci Lett，1997;222(3)：191-4.

4Wong MC, Chung JW, Wong TK. Effects of treatments for symptoms of painful diabetic neuropathy:systematic review〔J〕. BMJ, 2007;335(7610):87.

5Bril V, England J, Franklin GM,etal. Evidence based guideline:treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation〔J〕. PMR, 2011; 3(4):345-52.

6Kles KA，Vinik AI.Pathophysiology and treatment of diabetic peripheral neuropathy: the case for diabetic neurovascular function as an essential component〔J〕.Curr Diabetes Rev,2006;2(2):131-45．