加巴喷丁在皮肤病治疗中的应用

仰珈仪 赵敬军

加巴喷丁在皮肤病治疗中的应用

仰珈仪 赵敬军

加巴喷丁是一种传统抗癫痫药物，通过与钙离子通道α2δ位点结合，调节GABA浓度，最终改变神经阈值。近年来该药在治疗皮肤病性瘙痒和疼痛中得到广泛使用，现综述如下。

加巴喷丁； 疼痛； 瘙痒

加巴喷丁，别名1-（氨甲基）环己烷乙酸；1-（甲氨基）环己烷乙酸，是一种传统抗癫痫药物，于1993年始用于成人或儿童癫痫局部发作的辅助治疗，2002年，经美国食品与药品监督管理局批准，广泛应用于治疗神经病理性疼痛，且疗效显著，1不良反应少，目前也被越来越多的应用于治疗各种皮肤病引起的疼痛。后经研究发现，加巴喷丁除了可以被用于缓解疼痛，该药对治疗各种皮肤疾病引起的瘙痒也有显著疗效。本文将就加巴喷丁在皮肤病中的镇痛及止痒作用做一综述。

1　药代动力学和作用机制

1.1药代动力学 加巴喷丁是一种在结构上与γ-氨基丁酸（GABA）相似的药物，生理PH条件下以两性离子形式存在，通过结合细胞膜上的氨基酸穿过血脑屏障与组织结合，在脑组织和脑脊液中含量最高。加巴喷丁口服后，一般在十二指肠和空肠吸收，通过活性氨基酸转运机制完成肠道运输，这种运输是剂量依赖性的，从而导致加巴喷丁的生物利用度在一定程度上会随剂量的增加而减少，如服用加巴喷丁600 mg，其生物利用度为60%，如果剂量持续增加，该药物的生物利用度将逐渐低于35%，并且剂量越高，生物利用度越低。2，9加巴喷丁在肠道吸收后主要分布于中枢神经系统，通过结合细胞膜上的氨基酸穿过血脑屏障与组织结合，在脑组织和脑脊液中含量最高。该药在人体内的半衰期是5～7 h，结合该药剂量依赖性的生物利用度，相关资料认为，每天可口服加巴喷丁3～4次，每次300mg。加巴喷丁缓释片可以解决该药生物利用度低的问题，与传统加巴喷丁不同，缓释片在小肠吸收，其吸收光谱中显示生物利用度与药物剂量成正比，如此，加巴喷丁缓释片可每天口服2次，每次600 mg。2加巴喷丁经肾排出，不在体内代谢，不影响肝脏功能，也基本不与其他药物相互作用。

1.2作用机制 加巴喷丁与GABA结构相似，可以增加GABA的合成和释放，但是该药对于GABA的A受体和B受体并无亲和力，也不影响GABA的代谢和摄取。但目前有关加巴喷丁的镇痛作用机制尚未完全清楚，存在有多种假说，大致包含三种：（1）加巴喷丁可以增加GABA介导通路的抑制性传入，间接减少了兴奋性传入，从而发挥中枢镇痛效应；（2）加巴喷丁拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体。N-甲基-D-天冬氨酸是一种配体门控离子通道，激活时可以刺激钙离子内流。该受体在海马中含量较高，在疼痛刺激引起的中枢敏化现象中发挥重要作用（即疼痛反应增强），但目前仍未发现N-甲基-D-天冬氨酸受体上有加巴喷丁的直接结合位点；（3）加巴喷丁对电压依赖性钙离子通道有抑制作用。加巴喷丁与钙离子通道α2δ位点结合，抑制兴奋性神经递质的释放，减少α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-磺酸和谷氨酸受体的活性，从而抑制疼痛信号的传输，产生镇痛作用。2，5-7

虽然疼痛与瘙痒的神经传导通路不尽相同，但是两者之间存在复杂的相互作用和相似的作用机制。3，4随着加巴喷丁在治疗皮肤病瘙痒中的广泛应用，有关其止痒机制的研究也越来越多，现有如下假说：①加巴喷丁对脊髓中（尤其是背角浅层）电压依赖性钙离子通道的抑制作用，抑制兴奋性神经递质的释放；②通过改变神经系统组织中谷氨酸-氨基丁酸的活性来增加γ-氨基丁酸的合成；③考虑与阿片类受体相关，虽然加巴喷丁并没有直接作用于阿片类受体，但可通过调节μ阿片受体影响中枢神经系统对瘙痒的感知，起到止痒作用。3，8

2　加巴喷丁在皮肤科的作用

疼痛和瘙痒是皮肤疾病中的常见症状，且病程容易反复，严重降低患者的生活质量，并对其生理上和心理上造成一定的影响。目前越来越多的研究证明，加巴喷丁对皮肤病引起的疼痛及瘙痒有显著疗效。

2.1加巴喷丁治疗皮肤病引起的疼痛

2.1.1红斑性肢痛 有关加巴喷丁治疗红斑性肢痛的文献并不多，1997年有2例红斑性肢痛患者经口服加巴喷丁日300 mg治疗后好转；102008年1例89岁患有糖尿病的红斑性肢痛患者口服加巴喷丁每天3次，每次300mg后情况好转；112010年1例20岁年轻女性患有红斑性肢痛2年，经传统治疗无效后，给予口服加巴喷丁每天3次，每次300 mg，持续1周后疼痛情况明显好转，随访1年未见复发。12

2.1.2带状疱疹后神经痛 带状疱疹后神经痛是由水痘-带状疱疹病毒引起的神经病理性疼痛，大部分患者的发病年龄均大于50岁，多项随机双盲对照试验研究表明加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛有效，实验组每天口服加巴喷丁3次，每次600 mg，或每日1800～2400 mg，视觉模拟系统VAS和皮肤科生活质量评估量表DLQI评分显示较对照组镇痛效果显著，明显提高患者生活质量。出现不良反应，如眩晕（23.9%）或嗜睡（27.4%）等，可酌情减量，但是若低于每天300mg则效果不显著。13

2.1.3多发性硬化症引起的三叉神经痛 多发性硬化是一种感染中枢神经系统且与免疫相关的发炎和去髓鞘疾病，侵犯脑干周围的三叉神经引起三叉神经痛，是多发性硬化的常见合并症。Khan14对7例有多发性硬化症引起的三叉神经痛的患者应用加巴喷丁，在治疗2～4天后，患者疼痛开始减轻，2周后疼痛有明显缓解或彻底消失。随访1年，患者疼痛情况均较之前明显好转，其中有1例患者效果显著，均未见不良反应。14

2.1.4汗腺炎相关疼痛 汗腺炎是由于大汗腺感染而引发的一种范围较广的慢性炎症，表现为多发脓肿、复杂性窦道或瘘管。常应用利福平、克林霉素或阿达木单抗等药物减少炎症，非甾体类抗炎药减少疼痛。因汗腺炎引起的疼痛复杂，单一药物较难控制，可加用加巴喷丁联合使用，每天3次，每次400～1200 mg，根据患者耐受情况不同，可随时调整剂量，即使是小剂量也能改善患者的急性疼痛及焦虑症状。15

2.2加巴喷丁治疗皮肤病引起的瘙痒

2.2.1肱桡肌瘙痒 肱桡肌瘙痒好发于手臂外侧部，可能与阳光长时间照射或者颈椎部位病变有关。1例67岁患有严重肱桡肌瘙痒25年的女性，经抗组胺药治疗无效，后每日口服加巴喷丁300 mg，逐渐加量至900mg，瘙痒好转后逐渐减量至300 mg，症状明显好转，无不良反应。另1例51岁女性，有12年的肱桡肌瘙痒病时，口服抗组胺药、多虑平无效，后口服加巴喷丁，每次300 mg，每日3次，瘙痒情况得到明显好转后自动停药，未见不良反应。16除此之外，2006年报道的病例研究也显示，加巴喷丁治疗肱桡肌瘙痒有效。17

2.2.2带状疱疹后瘙痒 疼痛是带状疱疹常见的后遗症，但是也有部分患者会发生带状疱疹后瘙痒，对患者生活质量影响较大。文献报道治疗时给予此类患者第1天口服加巴喷丁300 mg，第2天600 mg，第3天900 mg，直到加量至每天3600 mg，4周后患者虽仍有皮疹，但瘙痒症状消失，未发生不良反应。18

2.2.3结节性痒疹 结节性痒疹是一种慢性皮肤病，临床可见皮肤多发结节、丘疹等，皮疹常呈对称性分布，伴有剧烈瘙痒，严重影响患者生活质量。2010年Gencoglan等对9例瘙痒患者应用加巴喷丁治疗，每日口服剂量300到900 mg，持续2～10个月，瘙痒情况明显好转，未见明显不良反应。19，20

2.2.4瘙痒症 瘙痒症是老年人常见皮肤疾病，常无明显病因。Yesudian等19报道了2例加巴喷丁治疗瘙痒症有效的病例，1例80岁患有瘙痒症超过1年的男性，另1例70岁有2年瘙痒症病史的男性，二者均在第1天给予加巴喷丁口服300 mg，第2天给予600 mg，第3天给予900 mg，后逐渐增加剂量至1800 mg，持续3～4周后，瘙痒症状彻底缓解，并维持超过9个月，且无不良反应。5

2.2.5烧伤后瘙痒 80%～100%的烧伤患者会出现烧伤后瘙痒，一般会用抗组胺剂或者安慰剂来止痒，但效果不明显。一组随机对照临床研究显示，根据VAS评估的瘙痒程度不同，每天给予患者口服加巴喷丁300～900 mg，1～7天后患者的瘙痒程度可得到明显改善，85%的患者在1个月后VAS评分为0或1，该实验组中未见明显不良反应。21

3　加巴喷丁剂量、安全性及患者耐受问题

口服加巴喷丁剂量选择范围广，从每日300 mg到每日3600 mg不等，需根据不同疾病、不同病人的反应及耐受能力加以调整，至少每天口服加巴喷丁300 mg。有相关研究认为，为了提高治疗效果，每天的给药剂量可以递增，如第1天300 mg，第2天600 mg，第3天900 mg，逐渐增加到每天1800 mg，最大剂量可增加到每天3600 mg，15但是如果患者出现不良反应，应及时给予调整减量，必要时可停药。

加巴喷丁的耐受良好，不良反应较少，最常见的不良反应是眩晕和嗜睡，也会出现体重增加或头痛症状。22一项加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛的报告显示，该药的不良反应中眩晕的发生率为28%（对照组8%），嗜睡发生率为21%（对照组5%），但并无证据表明加巴喷丁缓释片引起的不良反应发生率会有所降低。若过量服用加巴喷丁，可能引起麻木、视力模糊、言语不清、昏迷等症状。2009年美国FDA发出声明称加巴喷丁与其他抗惊厥药物同时使用可增加患者自杀和患抑郁症的风险。加巴喷丁停药时要逐渐减量，不可以突然停止服药，否则会增加患者患有戒断症状的风险。15，23

4　小结

综上所述，加巴喷丁作为传统的抗癫痫药物，有明显的镇痛和止痒作用，可以通过改变神经阈值来改善患者由皮肤疾病引起的疼痛和瘙痒，另外该药不良反应较少，耐受性良好，安全性较高，越来越受到皮肤科医生的青睐。目前，该药的镇痛效果已得到普遍认可，大量应用于治疗带状疱疹后神经痛，针对复杂性疼痛也有显著疗效，并可与非甾体类抗炎药或其他药物联合应用。除此之外，该药还改变了皮肤科临床传统的瘙痒治疗方案，为皮肤病引起瘙痒的治疗提供了新的选择，有可能成为皮肤病止痒的一线药物，但目前仍需要大样本随机对照病例研究来进一步证实。

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（收稿：2015-04-13 修回：2015-04-22）

App lication of gabapentin in dermatosis

YANG Jia-yi，ZHAO Jing-jun.Tongji Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai，200065

Gabapentin is a kind of traditional antiepileptic drug which takes effect through changing the neuron threshold by regulating the calcium-bindingα2δsite and concentration of GABA.In recent years，gabapentin has been widely used in the treatment of pain and pruritus caused by dermatosis，which is reviewed in this paper.

gabapentin；pain；pruritus

同济大学附属同济医院，上海，200065