乌司他丁联合阿托伐他汀辅治慢性阻塞性肺病急性加重期疗效观察

潘华飞 朱炜丹 杭州市余杭区第三人民医院重症医学科 杭州 311115

乌司他丁联合阿托伐他汀辅治慢性阻塞性肺病急性加重期疗效观察

潘华飞 朱炜丹 杭州市余杭区第三人民医院重症医学科 杭州 311115

慢性阻塞性肺病；急性加重期；乌司他丁；阿托伐他汀

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种不完全可逆持续性气流受限并伴有广泛肺外效应的慢性疾病，呈现进行性加重及间歇性急性发作的特征。研究[1]证明，炎症因子及氧自由基在COPD发生及进展中发挥关键的调控作用。临床及实验证实蛋白酶抑制剂乌司他丁及他汀类调脂药具有广泛抗炎作用[2-3]。本研究观察乌司他丁及阿托伐他汀对慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者炎症反应、肺功能及临床症状指标的影响。

1 临床资料

选取2010年9月—2013年5月本院AECOPD患者163例，其中男96例，女67例，均符合慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版）AECOPD的诊断标准[1]。随机分为对照组71例，男43例，女28例，平均年龄（65.3±12.7）岁，平均病程（10.1±3.9）年；阿托伐他汀组47例，男28例，女19例，平均年龄（67.9±9.5）岁，平均病程（9.7±4.5）年；阿托伐他汀+乌司他丁组45例，男25例，女20例，平均年龄（69.4±8.1）岁，平均病程（11.7±3.4）年，三组性别、年龄、病程差异无统计学意义（P＞0.05）。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组严格遵循指南[1]接受COPD常规治疗，包括抗感染、解痉平喘、化痰、氧疗、维持水电解质平衡、糖皮质激素、营养支持、必要时无创机械通气等。阿托伐他汀组在对照组基础上加用阿托伐他汀（商品名：立普妥），1次20mg，每晚1次口服；阿托伐他汀+乌司他丁组在对照组基础上，加用阿托伐他汀，20mg，每晚1次口服，乌司他丁注射液（规格：5万U），10万U加入250mL生理盐水中静脉滴注，1天2次。所有患者均连续治疗7天。

2.2 监测指标及方法 治疗前后评估患者症状、体征恢复情况；记录平均住院天数；监测血气分析、肺功能分析、中性粒细胞计数（N）、CRP浓度；并抽取静脉血2mL，取血清-70℃保存，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定IL-6浓度。

2.3 统计学方法 应用SPSS14.0软件。计量资料以（±s） 表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用单因素方差分析（one way ANNOVA），涉及自变量和因变量之间的关系采用χ2检验进行分析。

3 结果

3.1 疗效标准[4]显效：主要症状、体征明显缓解，客观指标接近正常；有效：主要症状、体征好转，客观指标有所改善；无效：症状、体征无变化，客观指标转化不明显或加重。

3.2 临床疗效及住院时间比较 见表1。

表1 三组临床疗效及住院时间比较 例

3.3 呼吸功能比较 三组治疗后氧分压、FEVl占预计值百分比（FEVl）、第一秒钟用力呼气容积/用力肺活量（FEVl/FVC）上升，二氧化碳分压降低（P<0.05，P<0.01），阿托伐他汀+乌司他丁组改善最明显（P<0.05，P<0.01），见表 2。

表2 三组治疗前后呼吸功能比较（±s）

表2 三组治疗前后呼吸功能比较（±s）

注：与治疗前比较，△P<0.05，△△P<0.01；与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01

观察指标氧分压/mmHg二氧化碳分压/mmHg FEV1/%FEV1/FVC/%对照组（n=71） 阿托伐他汀组（n=47）治疗前58.68±2.63 57.59±1.96 35.22±7.64 45.38±8.70治疗后66.73±3.74△△48.10±4.70△△43.39±12.63△55.21±8.35△阿托伐他汀+乌司他丁组（n=45）治疗前58.15±5.17 58.01±5.80 34.68±8.56 44.29±3.82治疗后71.06±1.86△△*41.70±3.49△△*49.38±7.99△*59.37±6.24△*治疗前58.20±3.55 59.02±6.00 33.47±6.21 44.80±7.55治疗后75.51±4.40△△*40.17±6.05△△**52.45±10.17△*61.73±9.64△*

3.4 炎症指标比较 治疗后各组中性粒细胞计数（N）、C 反应蛋白（CRP）浓度、白介素-6（IL-6）浓度均下降（P<0.05，P<0.01），阿托伐他汀+乌司他丁组改善最明显（P<0.05，P<0.01），见表 3。

表3 三组治疗前后炎症指标比较（±s）

表3 三组治疗前后炎症指标比较（±s）

注：与治疗前比较，△P<0.05，△△P<0.01；与对照组比较，**P<0.01；与阿托伐他汀组比较，＃P<0.05

观察指标中性粒细胞计数/（×109/L）CRP/（mg/L）IL-6/（pg/mL）对照组（n=71） 阿托伐他汀组（n=47）治疗前11.35±3.49 13.65±5.33 437.7±25.9治疗后8.53±2.60△8.23±3.22△362.30±40.80△阿托伐他汀+乌司他丁组（n=45）治疗前10.96±3.13 14.87±6.29 445.90±55.6治疗后7.24±1.14△**6.21±1.88△△**286.40±55.10△△**治疗前11.46±2.18 15.63±4.73 408.70±60.80治疗后6.35±1.47△△**＃3.57±2.08△△**＃221.70±35.50△△**＃

4 讨论

COPD是一类以进行性不完全可逆性气道重塑及气流受限为特征的慢性肺部疾病，其病理生理机制复杂，气道及肺血管的急、慢性炎症反应是其典型病理特征。在细菌产物、低氧等病理因素刺激下，炎症细胞分泌大量炎症因子，如 IL-6、CRP、TNF-α，趋化炎症细胞向肺组织聚集并分泌大量消化酶，破坏呼吸道结构，加重气道狭窄，形成炎症反应与气道损伤的恶性循环[1]。因此，炎症反应可作为COPD病情检测、疗效判断的重要手段。其中CRP是急慢性炎症严重程度的重要标志物，而IL-6是引起小气道功能下降的重要因子，并且是COPD病情加重的首要预报因子[5]。AECOPD是细菌或病毒诱导的COPD急性发作，本质是炎症反应的急性爆发[1]。

他汀类药物是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，是安全有效的调脂药物[2]。近年研究证明，他汀类药物通过对RhoA途径的激活产生独立的抗炎作用[6]。郑伟[4]及蔡晓婷[7]等研究发现他汀类药物可以显著减轻COPD患者炎症状态，改善患者肺功能及生活质量，并可以有效减少COPD患者插管次数及急性加重次数，可能与他汀类药物能够抑制NFκB转录，减少IL-6、TNF-α等炎症因子的释放有关。本研究结果显示，单用他汀类药物或联合应用乌司他丁可以显著减轻AECOPD患者炎症状态，改善患者呼吸功能，提高患者临床疗效，并有效缩短住院时间（P<0.05，P<0.01）。提示他汀类药物对AECOPD患者具有良好的抗炎效果。

乌司他丁是人新鲜尿液中提取的一种蛋白酶抑制剂，能抑制弹性蛋白酶、溶酶体酶、纤溶酶等多种蛋白酶，清除氧自由基，并能抑制肺组织中中性粒细胞浸润、抑制炎症介质，改善肺微循环及肺氧合障碍[3，8]。基础研究[9-10]及临床试验[3，8，11]均证实乌司他丁能强烈抑制脓毒症大鼠及重症肺炎患者的炎症反应，改善肺功能，并对肺血管具有较强保护作用。近期临床研究证实[8，12]，乌司他丁对AECOPD患者同样具有良好的临床疗效，乌司他丁可以明显缩短患者病程，改善患者肺功能及氧合障碍，并对患者的炎症状态具有较强的抑制作用。本研究同样证实乌司他丁可以明显提高临床疗效，改善患者肺功能及氧合状态，并加速炎症反应的消退。

本研究提示单用他汀类药物或联合乌司他丁治疗AECOPD总疗效明显优于对照组，肺功能有较好恢复，炎症反应明显减轻，且他汀类药物及乌司他丁临床应用广泛，不良反应少，安全性高，因此他汀类药物单用或联合乌司他丁作为AECOPD有效且安全的辅助治疗手段，在临床中有广泛的应用前景，并值得临床推广。

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2013-06-20