生长激素受体在宫颈癌组织中的表达及其意义

胡 玲，秦江霞，王天红，陈敦金 (.广东省广州市花都区胡忠医院妇产科，广东 广州 50800;.广州医学院第三附属医院妇产科，广东 广州 50000)

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，占女性生殖系统恶性肿瘤的半数以上。我国每年有10万左右的新发病例，约占世界总数的1/4［1］。多数宫颈癌患者就诊时已达中晚期，化疗成为其重要辅助治疗方法，但患者大多同时合并营养不良、低蛋白血症及免疫功能低下，限制了化疗的顺利进行。生长激素(Growth hormone，GH)通过GHR产生生物学效应。临床上己证实重组人生长激素(Recombinant human growth hormone，rh-GH)能促进蛋白质合成、纠正负氮平衡、促进伤口愈合及提高机体免疫功能［2－5］。但rhGH能否应用于恶性肿瘤患者还存在争议，值得进一步研究。本试验应用免疫组化法检测宫颈上皮内瘤样病变、不同分化程度的宫颈癌组织及其癌旁正常组织中GHR的表达情况，探讨其在宫颈癌组织中表达规律，为临床宫颈癌患者术后合理应用rhGH提供实验依据和理论依据。现报告如下。

1 材料和方法

1.1 材料：随机抽取2000年1月～2009年1月我院及广州医学院第三附属医院手术及门诊活检宫颈标本120例，患者年龄40～65岁，平均50.2岁。其中宫颈上皮内瘤样病变30例(Ⅰ级7例，Ⅱ级10例，Ⅲ级13例)，宫颈鳞癌60例。临床分期采用国际妇产科联盟(FIGO)2000年修订的临床分期标准，Ⅰ期16例，Ⅱ期21例，Ⅲ期23例，其中44例做盆腔淋巴结清扫术，发现有淋巴结转移者31例;高分化25例，中分化20例，未分化15例。另取同批患者癌旁正常宫颈组织30例作对照所有取材的标本均经过病理诊断证实为宫颈癌、宫颈上皮内瘤样病变或癌旁正常宫颈组织，术前均未接受过放疗及化疗。

1.2 方法：所有标本均经过甲醛固定，石蜡包埋，常规病理切片。免疫组化采用链霉素抗生物素蛋白－过氧化物酶(SP)法检测GHR的表达。鼠抗人GHR单克隆抗体购自英国serotee公司，具体步骤严格按试剂盒说明书进行，阳性片由英国serotee公司提供，用PBS缓冲液代替一抗作阴性对照。判断标准：GHR阳性细胞为细胞膜、细胞浆出现棕黄色染色颗粒为阳性染色。400倍光镜下观察，每片随机取5个视野，计算阳性与阴性细胞数，最后计算阳性百分率。细胞阳性染色≤10%为阴性表达，染色＞10%为阳性表达。

1.3 统计学处理：应用SPSS 13.0统计软件对试验数据进行χ2检验和Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 GHR在不同宫颈组织中的表达情况：GHR在癌旁正常宫颈组织、宫颈上皮内瘤样病变及宫颈癌组织中表达的阳性率逐渐增高，分别为40.0%、46.7%、70.0%。宫颈癌组织中GHR阳性表达率显著高于宫颈上皮内瘤样病变和癌旁正常宫颈组织(P＜0.05)，但后两者之间差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1和图1～3。

表1 GHR在正常癌旁组织、宫颈上皮内瘤样病变及宫颈癌组织中的表达

图1 GHR在正常癌旁组织组织的表达(SP法×400)

图2 GHR在CIN组织的表达(SP法×400)

图3 GHR在宫颈癌组织的表达(SP法×400)

2.2 GHR在宫颈癌组织中的表达与临床病理特征之间的关系：GHR在宫颈癌组织中的表达与临床分期、分化程度、淋巴结转移相关(P＜0.05);与肿瘤浸润深度无关(P＞0.05)，见表2。

表2 GHR在宫颈癌组织中的表达与临床病理特征之间的关系

3 讨论

多数宫颈癌患者就诊时已达中晚期，化疗成为其重要辅助治疗方法，传统化疗药物以细胞毒性药物为主，其治疗指数狭小，毒副反应大，对正常组织细胞、脏器的生理功能有一定的破坏作用，并抑制机体免疫功能和骨髓造血功能等，常导致患者无法顺利完成化疗。因此进一步探索研究如何降低化疗药物毒副反应是癌症治疗的重要课题。生长激素通过生长激素受体发挥生理作用，具有促进蛋白质合成，维持氮平衡;能增加脂肪氧化分解和糖异生，提高提高机体免疫力等功能。人生长激素受体分子是一个含620个氨基酸的单糖蛋白，分子量为70KD，位于细胞膜表面。重组人生长激素是人工合成的生长激素，理论上生长激素具有潜在的促进细胞生长作用，故对肿瘤患者应用rhGH的安全性存在争议。研究表明，在正常组织和肿瘤组织中，GHR的表达存在着不同程度的异常，这些异常和肿瘤的发生、发展及转移都有着密切的关系［6］。有报道，GH缺乏能抵抗化学物质诱发的乳腺癌，但输注GH后能促进乳腺上皮细胞再生和腺泡发育［7］。另一方面，体外试验发现GH对人结肠、胃、肺、乳腺、卵巢、前列腺癌和黑色素瘤细胞没有显著的促增殖分裂作用［8］。宫颈细胞在其癌变过程中，生物学特性发生变化的同时，GHR是否依然存在和表达情况如何未见文献报道。从本组试验的结果来看，宫颈癌组织GHR的表达水平比宫颈上皮内瘤样病变组织及正常宫颈组织明显增高(P＜0.05)，说明GHR的表达在宫颈癌的发生、发展过程中起着非常重要的作用。TNM分期越高，GHR的表达水平越高，三者间的差异有统计学意义(P＜0.05);未分化患者的GHR的表达最高，高分化、中分化患者中的GHR的表达率低，三组之间的差异有统计学意义(P＜0.05)，提示GHR的表达与宫颈癌的进展密切相关。淋巴结转移患者的GHR的表达率较未转移者明显增高(P＜0.05)，说明GHR表达与宫颈癌盆腔淋巴结转移密切相关。因此检测肿瘤组织中GHR的表达，对了解肿瘤的侵袭、淋巴转移等病情进展、指导选择治疗方案以及预测预后有重要作用。生长激素受体拮抗剂培维索孟其通过阻止生长激素与生长激素受体结合，阻止信号转导过程，达到治疗目的，已被广泛应用于垂体腺瘤。本研究中发现GHR在宫颈癌中表达率较高，针对GHR为靶向治疗是否也同样可以用于宫颈癌的治疗，值得进一步研究。

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