加用氟哌噻吨美利曲辛片治疗肠易激综合征伴抑郁焦虑的疗效

黄海辉 吴建国

广东省河源市源城区人民医院消化内科(517000)

肠易激综合征(IBS)的患病率在欧美人群中较高，国内北京约为7.3%[1]。IBS患者合并抑郁焦虑的发生率较高，约为24.8%[2]。抑郁焦虑可诱发和加重IBS患者的躯体症状，躯体症状的持续存在又可加重抑郁焦虑，因此，抗抑郁焦虑在IBS的治疗中越来越引起重视。本研究通过加用抗焦虑抑郁药氟哌噻吨美利曲辛片，旨在评估其治疗IBS伴抑郁焦虑的疗效。

对象与方法

一、研究对象

收集2012年8月-2013年8月广东省河源市源城区人民医院门诊诊治的60例IBS伴抑郁焦虑患者。IBS的诊断均符合罗马Ⅲ诊断标准[3]，粪便培养和结肠镜检查未见异常。排除标准：①胃、肠手术史；②肠道肿瘤或炎性肠病；③先天性巨结肠；④糖尿病、甲状腺功能亢进或减退；⑤硬皮病；⑥伴有严重心、肝、肾功能异常者；⑦儿童、孕妇和哺乳期妇女；⑧患有精神类疾病不能合作者。采用简单随机抽样法将患者分为治疗组和对照组，每组各30例。治疗组中男12例，女18例；年龄19～72岁，平均(40.17±2.14)岁；病程1～15年。对照组中男13例，女17例；年龄18～71岁，平均(41.22±2.32)岁；病程1～18年。两组患者性别、年龄、病程等一般资料相比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗过程中未出现违反治疗方案、脱落或失访病例。本研究方案由河源市源城区人民医院医学伦理委员会审批通过，入选者均签署知情同意书。

二、方法

1. 治疗方法：治疗前2周和治疗期间停用其他IBS治疗药物。对照组：枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊(北京韩美药品有限公司)2粒bid，早晚餐后服用；马来酸曲美布汀分散片(浙江昂利康制药有限公司)100 mg tid，饭前服用。治疗组：除上述两种药物外，加用氟哌噻吨美利曲辛片(丹麦灵北制药有限公司)1片bid，早餐和中餐后服用。疗程均为8周。

2. 抑郁焦虑的评估：治疗前后分别采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)(17项版本)和汉密尔顿焦虑量表(HAMA)行抑郁、焦虑评分。HAMD<7分为无抑郁，7～16分为轻度抑郁，17～24分为中度抑郁，>24分为重度抑郁；HAMA<14分为无焦虑，14～21分为轻度焦虑，22～29分为中度焦虑，>29分为重度焦虑。

3. 疗效判定标准：参考“临床疾病诊断依据治愈好转标准”[4]，分别对腹痛、腹胀、腹泻、便秘和排便异常(排便费力、排便不尽或排出困难)等肠道症状严重度行评分：0分，无症状；1分，经提示后可意识到症状存在；2分，自觉有症状，但不影响工作和生活；3分，自觉症状明显影响工作和生活。对粪便性状改变行评分，依据其发生频率分为：0分，无；1分，偶尔(<25%)；2分：25%～50%；3分：经常(>50%)。

根据各症状治疗前后的评分变化分析其改善情况。治愈：症状完全消失；显效：症状改善2分或以上；有效：症状改善1分；无效：症状无改善或加重。有效率(%)=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

症状总评分为各单项评分之和，总体疗效分析：治愈：症状总评分下降>90%；显效：总评分下降60%～90%；有效：总评分下降<60%但≥30%；无效：总评分下降<30%或出现升高。总有效率(%)=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

三、统计学分析

结 果

一、抑郁焦虑改善情况

治疗前，治疗组21例患者轻度抑郁焦虑，6例中度抑郁焦虑，3例重度抑郁焦虑；治疗后，23例无抑郁焦虑，4例轻度抑郁焦虑，2例中度抑郁焦虑，1例重度抑郁焦虑。治疗前，对照组22例患者轻度抑郁焦虑，5例中度抑郁焦虑，3例重度抑郁焦虑；治疗后仅1例由中度变为轻度抑郁焦虑，余无明显变化。治疗组抑郁焦虑改善情况明显优于对照组(P<0.05)。

二、肠道症状改善情况

治疗后，治疗组和对照组的各项肠道症状均明显改善，其中治疗组腹痛、腹泻的有效率明显高于对照组(P<0.05)，其余症状有效率无明显差异(P>0.05)(表1)。

治疗前，治疗组和对照组症状总评分无明显差异(237对233，P>0.05)；治疗后，治疗组和对照组症状总评分较治疗前均明显下降(237对24，P<0.01；233对53，P<0.01)，治疗组症状总评分又显著低于对照组(24对53，P<0.01)。治疗组的总有效率显著高于对照组(93.3%对76.7%；χ2=4.45，P=0.032)(表2)。

三、不良反应

治疗组4例患者出现不良反应，分别为口干2例，睡眠障碍1例，头晕1例，发生率为13.3%；对照组4例发生不良反应，分别为口干2例，心动过速1例，眩晕1例，发生率为13.3%。不良反应症状较轻，均未予处理，停药后自行消失。两组治疗不良反应发生率无明显差异(P>0.05)。

讨 论

IBS的发病可能涉及遗传、环境、社会心理、胃肠感染等因素，可出现胃肠动力、内脏敏感性、脑-肠轴调节等异常。伴有精神障碍(如抑郁、焦虑等)的患者，应激性生活事件常可导致症状的加重[5]。目前尚缺乏单一药物或治疗方法能有效缓解IBS的所有症状，因此，IBS治疗应遵循个体化的原则，在饮食调节和心理行为干预等基础上联合用药。

内脏高敏感与心理因素关系密切， 精神刺激可通过脑-肠轴启动感觉警报系统，引起IBS 患者肠道动力异常和内脏感觉过敏，影响症状严重度和对躯体化症状的评价[6]。有研究认为IBS患者内脏高敏感似乎由心理因素决定，而非生理因素[7]。超过50%的IBS患者存在焦虑、抑郁，且与IBS的发病、症状加重有关[8]。这为氟哌噻吨美利曲辛用于IBS的治疗提供了一定的理论依据。或许能部分解释本研究治疗组IBS患者加用氟哌噻吨美利曲辛后可有效缓解腹痛、腹泻。但有研究[9]发现IBS患者内脏感觉异常不受心理因素的影响。故上述结论有待今后进一步研究。

表1 治疗后两组各肠道症状疗效比较%(n/N)

*与对照组比较，P<0.05

表2 两组治疗疗效比较n(%)

*与对照组比较，χ2=4.45，P=0.032

氟哌噻吨美利曲辛片是0.5 mg氟哌噻吨和10 mg美利曲辛的合剂。氟哌噻吨是一种神经阻滞剂，小剂量有抗抑郁和抗焦虑作用；美利曲辛是一种双相抗抑郁剂，低剂量具有兴奋特性。两种成分协同作用，能有效抗抑郁、抗焦虑，改善各系统躯体症状。而在不良反应上两种成分有明显的拮抗效应：美利曲辛可降低氟哌噻吨的锥体外系症状，氟哌噻吨能减轻美利曲辛的抗胆碱能作用，故心耗氧量异常、心动异常、震颤、视物模糊等不良反应较少或程度较轻，患者依从性较高。氟哌噻吨美利曲辛治疗IBS的机制可能为：①抑郁焦虑的改善可诱导肠道症状缓解；②具有与抗焦虑抑郁作用无关的止痛作用；③调节突触间隙中与内脏、胃肠痛觉有关的5-羟色胺等介质含量。本研究表明，加用氟哌噻吨美利曲辛片不仅能明显改善患者的抑郁焦虑，还能有效缓解消化道症状，尤其是腹痛、腹泻，且不良反应无明显增加，这与田徐露等[10]的meta分析结果一致。张春芬[11]认为氟哌噻吨美利曲辛能提高IBS患者的生活质量。但氟哌噻吨美利曲辛治疗IBS的一些相关问题仍未解决，如何时停药、如何停药、长期服药的安全性、停药后复发情况等。此外，本研究亦未统计治疗后肠外躯体症状的变化，这些均有待今后进一步探讨。

IBS常合并肠道菌群失调，两者可互为因果，使用微生态制剂可改善临床症状[12]。枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊可通过胃酸屏障到达肠道崩解，释放活菌，在肠道定植和繁殖，提高内源性防御屏障的能力，阻止致病菌的入侵和定植，从而纠正肠道菌群失调，有效缓解便秘、腹泻等症状，长期服用亦无明显不良反应。袁耀宗等[13]认为马来酸曲美布汀可用于治疗各亚型IBS患者。由于该药可双向调节病理状态下的胃肠道平滑肌[14]：胃肠蠕动减弱时，作用于肾上腺素能神经受体，抑制去甲肾上腺素分泌，从而增加运动节律；而胃肠蠕动亢进时，主要作用于胆碱能受体，从而缓解亢进状态，因此马来酸曲美布汀能改善各亚型IBS患者的腹胀、腹痛、排便异常等症状。本研究证实，上述两药联用可有效治疗IBS；但对照组患者肠道症状和抑郁焦虑改善程度较治疗组差，可能与上述两种药物对抑郁焦虑无直接影响有关，这也从另一角度提示精神心理因素在IBS发病中起重要作用。应注意的是，HAMD、HAMA评分主观差异性大，因此在评价前需对患者进行一致性培训以提高准确度。

综上所述，在枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊和马来酸曲美布汀基础上加用氟哌噻吨美利曲辛片治疗IBS伴抑郁焦虑是安全有效的，且依从性高，值得临床推广。

1 潘国宗, 鲁素彩, 柯美云, 等. 北京地区肠易激综合征的流行病学研究: 一个整群、分层、随机的调查[J]. 中华流行病学杂志, 2000, 21 (1): 26-29.

2 付朝伟, 徐飚, 陈维清, 等. 中国大城市肠易激综合征和功能性消化不良患者焦虑、抑郁现况研究[J]. 中华消化杂志, 2006, 26 (3): 151-154.

3 罗马委员会. 功能性胃肠病的罗马Ⅲ诊断标准[J]. 胃肠病学, 2006, 11 (12): 761-765.

4 孙传兴. 临床疾病诊断依据治愈好转标准[M]. 第2版. 北京: 人民军医出版社, 2002: 77.

5 曹佳懿, 侯晓华. 精神心理因素在肠易激综合征中的作用[J]. 胃肠病学, 2008, 13 (2): 121-124.

6 Van Oudenhove L, Demyttenaere K, Tack J, et al. Central nervous system involvement in functional gastrointestinal disorders[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2004, 18 (4): 663-680.

7 Dorn SD, Palsson OS, Thiwan SI, et al. Increased colonic pain sensitivity in irritable bowel syndrome is the result of an increased tendency to report pain rather than increased neurosensory sensitivity[J]. Gut, 2007, 56 (9): 1202-1209.

8 Cruz Ruíz MA, Ortíz Herrera RB, Muiz Jurado D, et al. Association of depression and anxiety in patients with irritable bowel syndrome [Article in Spanish] [J]. Rev Gastroenterol Mex, 2007, 72 (1): 29-33.

9 Corsetti M, Ogliari C, Marino B, et al. Perceptual sensitivity and response bias during rectal distension in patients with irritable bowel syndrome[J]. Neurogastroenterol Motil, 2005, 17 (4): 541-547.

10 田徐露, 曹芝君, 陈胜良. 氟哌噻吨美利曲辛联合其他药物治疗肠易激综合征疗效的Meta分析[J]. 中华消化杂志, 2012, 32 (7): 469-472.

11 张春芬. 黛力新治疗对肠易激综合征患者生活质量的影响[J]. 临床消化病杂志, 2011, 23 (1): 52,54.

12 赵威, 柯美云. 益生菌治疗肠易激综合征的研究现状和进展[J]. 中华消化杂志, 2010, 30 (12): 131-134.

13 袁耀宗, 许斌, 莫剑忠, 等. 马来酸曲美布汀治疗肠易激综合征的疗效和安全性研究[J]. 胃肠病学, 2005, 10 (3): 143-147.

14 Lee HT, Kim BJ. Trimebutine as a modulator of gastrointestinal motility[J]. Arch Pharm Res, 2011, 34 (6): 861-864.