四联疗法联合黄芪颗粒根除幽门螺杆菌的临床研究

陈昶洲 李 莉 顾志坚 张正利 林 江

上海中医药大学附属曙光医院消化科(200021)

幽门螺杆菌(Hp)感染是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌以及胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤的致病因素。1994年被世界卫生组织正式列为Ⅰ类致癌因子，并明确为胃癌的危险因素。根除Hp是治疗多种胃病的一个重要环节。近年来，随着Hp耐药性不断增强，传统三联、四联疗法的有效率呈下降趋势。探索新的Hp根除方法已成为亟待解决的问题。黄芪是一种补气扶正、托腐生肌的常用中草药，具有抗菌、提高免疫功能等作用。本研究通过探讨四联疗法联合黄芪颗粒根除Hp的疗效，旨在为Hp根除治疗提供新途径。

对象与方法

一、研究对象

纳入2012年5月-2013年6月上海中医药大学附属曙光医院消化科门诊经胃镜诊断为慢性胃炎伴消化不良、消化性溃疡，并经快速尿素酶试验证实Hp感染的患者。排除标准：①过去一个月内服用过质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂、抗菌药物、铋剂；②过去三个月内接受过Hp根除治疗；③有上消化道手术史；④疑似恶性溃疡、穿孔性溃疡、幽门管溃疡、十二指肠球后溃疡以及巨大溃疡(直径>2 cm)、上消化道活动性出血；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥有严重心、肝、肾疾病。本研究方案经上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会批准，入选患者均签署知情同意书。

剔除标准：因各种原因不能完成治疗方案者，出现不良反应终止治疗者，不能完成所需检查影响疗效评判者。

二、方法

1. 分组：将慢性胃炎伴消化不良和消化性溃疡患者分别按照就诊顺序分入相应的试验组和对照组。

2. 治疗方案：试验组给予四联疗法+黄芪颗粒：奥美拉唑(常州四药制药有限公司)20 mg bid+阿莫西林(珠海联邦制药股份有限公司)1 000 mg bid+克拉霉素(长澳医药科技有限公司)500 mg bid+枸橼酸铋钾(丽珠集团丽珠制药厂)220 mg bid+黄芪颗粒(华润三九医药股份有限公司)1 000 mg bid，疗程14 d；对照组给予四联疗法，用法和疗程同前。

三、疗效评价

治疗期间对所有患者进行随访，记录不良反应发生情况。治疗结束后4周复查13C-尿素呼气试验，结果阴性者判断为根除成功，阳性者判断为根除失败。

四、统计学分析

结 果

一、一般情况

共395例患者纳入研究。慢性胃炎伴消化不良患者185例，其中试验组90例、对照组95例，试验组中男42例，女48例，年龄24～65岁，平均(43.26±13.45)岁；对照组中男48例，女47例，年龄22～63岁，平均(41.89±13.12)岁。消化性溃疡患者210例，其中试验组105例、对照组105例，试验组中男54例，女51例，年龄16～64岁，平均(41.21±11.56)岁；对照组中男53例，女52例，年龄20～63岁，平均(42.02±12.31)岁。四组患者性别、年龄构成差异无统计学意义(P>0.05)。

二、治疗情况

395例患者中，因依从性差未按规定服药者11例，其中慢性胃炎伴消化不良6例、消化性溃疡5例；因服药过程中出现不良反应终止治疗者17例，其中慢性胃炎伴消化不良8例、消化性溃疡9例；治疗后失访未能完成疗效评估者9例，其中慢性胃炎伴消化不良5例、消化性溃疡4例。实际完成方案者358例(90.6%)。

三、疗效评价

1. 试验组与对照组Hp根除率比较：全体受试者中，对照组与试验组的PP和ITT根除率差异均无统计学意义(P>0.05)。慢性胃炎伴消化不良组中，试验组PP根除率显著高于对照组(P<0.05)，ITT根除率差异无统计学意义(P>0.05)。消化性溃疡组中，试验组PP和ITT根除率与对照组相比差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

2. 慢性胃炎伴消化不良组与消化性溃疡组Hp根除率比较：对照组中，消化性溃疡组的PP和ITT根除率显著高于慢性胃炎伴消化不良组(P<0.01)。试验组中，慢性胃炎伴消化不良组与消化性溃疡组的PP和ITT根除率差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 各组Hp根除率比较

四、安全性评价

慢性胃炎伴消化不良组、消化性溃疡组中分别有13、16例患者发生不良反应，发生率为7.0%(13/185)、7.6%(16/210)，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。全体受试组中，对照组、试验组分别有14、15例患者发生不良反应，发生率为7.0%(14/200)、7.7%(15/195)，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。不良反应包括恶心、呕吐、便秘、腹泻等，均在服药期间或疗程结束停药后消失，无严重不良反应出现。

讨 论

随着Hp耐药率上升，标准三联疗法根除率不断下降，包括我国在内许多国家和地区的标准三联疗法的根除率仅为55%～78%[1]。Maastricht-Ⅳ共识推荐铋剂四联疗法作为克拉霉素高耐药地区的一线方案[2]。我国克拉霉素耐药率达20%～38%[3-4]。第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[5]推荐铋剂+PPI+两种抗菌药物组成的四联疗法为根除Hp的首选方案。四联疗法的有效率在不同胃部疾病中存在显著差异。上世纪90年代，学者们[6]发现Hp感染者中非溃疡性消化不良患者的Hp根除率较低。进入20世纪，诸多研究[7-8]证实Hp感染者中非溃疡性消化不良患者的根除率低于消化性溃疡患者，两者差异为5%～15%。目前认为，CagA阳性菌较CagA阴性菌对抗菌药物更敏感，而消化性溃疡患者多为CagA阳性菌感染[9-10]，推测此可能为消化性溃疡患者Hp根除率较高的原因。

胃癌是全球范围内的一个严重健康问题，占癌症死亡总人数的10%[11]。目前已证实胃癌与Hp感染有明确关系，且无论肠型或弥漫型胃癌均与Hp感染密切相关[12-13]。因此，根除Hp对胃癌的防治具有重要意义。研究[14-15]显示，根除Hp可缓解或至少在一定程度上减轻胃黏膜萎缩、肠化生等癌前病变。而何时根除Hp能有效预防胃癌亦值得探究。一项对福建胃癌高发地区的研究[16]表明，只有对未发生癌前病变的Hp感染的年轻群体给予Hp根除治疗，才能减少胃癌的发生。Maastricht-Ⅲ共识[13]亦指出，根除Hp的最佳时机是在出现癌前病变前。因此对于慢性萎缩性或非萎缩性胃炎患者，根除Hp显得尤为重要。

本研究结果显示，接受四联疗法的患者中，消化性溃疡组的PP和ITT根除率均显著高于慢性胃炎伴消化不良组，证实消化性溃疡患者的Hp根除率高于非溃疡患者，提示提高Hp根除率的关键在于有效提高非溃疡患者的根除率。此外，在消化性溃疡组中，应用四联疗法联合黄芪颗粒的试验组与仅用四联疗法的对照组的PP和ITT根除率无明显差异，而在慢性胃炎伴消化不良组中，试验组的PP根除率显著高于对照组。由此可见，四联疗法联合黄芪颗粒可有效提高慢性胃炎伴消化不良患者的Hp根除率，进而在胃癌的预防中起一定作用。

黄芪是豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，是一种常用的中草药，其味甘，性微温，具有补气扶正、托腐生肌的作用。现代药理研究表明，黄芪具有抗菌、杀灭Hp、提高免疫功能、抗溃疡、抑制胃酸分泌等作用[17]。石雪迎等[18]通过流式细胞仪检测黄芪皂甙对经Hp培养上清液处理的GES-1细胞(Hp细胞)的影响，发现黄芪皂甙对Hp细胞有明显的毒性，可诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖。此外多项研究[19-20]发现黄芪建中汤对根除Hp有一定辅助作用。本研究观察单味黄芪在根除Hp中的作用，发现其与四联疗法联合应用可提高慢性胃炎伴消化不良的Hp根除率。单味中药颗粒制剂相对中药汤剂而言，有较高的依从性和较少的不良反应，在临床应用中是一种较为方便的选择。

至于黄芪对消化性溃疡和慢性胃炎伴消化不良根除Hp的差异，有以下推测：由于消化性溃疡患者感染的Hp对抗菌药物耐药较少，根除率保持在90%以上的较高水平，因此进一步提高根除率的空间很小。而慢性胃炎伴消化不良患者感染的Hp对抗菌药物耐药较多，因此引入除抗菌药物外的其他机制参与杀菌，则能在一定程度上提高根除率。然而，黄芪具体通过何种机制参与根除Hp，尚有待进一步研究。

总之，在Hp对抗菌药物耐药率不断上升的背景下，探索新的杀菌方法已成为一项亟待解决的问题。本研究采用中药参与Hp根除治疗，观察到四联疗法联合黄芪可有效提高慢性胃炎伴消化不良患者的Hp根除率，为Hp根除治疗提供了新思路。目前已有较多针对中药在消化系统疾病中的研究，而中药作为我国的传统医学瑰宝，其在根除Hp领域中的应用仍有待深入探索。

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