第5代头孢菌素类抗生素的研究进展和市场动态

李洁云，顾觉奋

（1.中国海洋大学，山东 青岛266000；2.中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 210009）

第5代头孢菌素类抗生素的研究进展和市场动态

李洁云1，顾觉奋2*

（1.中国海洋大学，山东 青岛266000；2.中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 210009）

头孢菌素类抗生素具有抗菌活性强、抗菌谱广、耐β-内酰胺酶、耐酸碱、毒副作用小等优点，是治疗细菌感染性疾病的常用药，目前第5代已进入临床研究阶段。综述了第5代头孢菌素类抗生素的国内外研究进展，并对其市场进行了SWOT分析和展望，旨在为头孢菌素类抗生素的市场及临床应用的合理化发展提供参考。

头孢菌素类抗生素；MRSA；联合用药；市场动态

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）是临床常见的耐药菌，MRSA感染的治疗是临床十分棘手的难题之一[1]。头孢菌素类抗生素具有抗菌活性强、抗菌谱广、耐β-内酰胺酶、耐酸碱、副作用小等优点，其品种和数量在抗生素市场居首位，是治疗细菌感染性疾病的常用药，第4代已上市，目前正在研发第5代。第5代头孢菌素类抗生素在抗菌谱、抗菌效力及对酶稳定性等方面均有明显优点，例如，头孢吡普（ceftobiprole，BAL-9141，1）和头孢洛林（ceftaroline，PPI-0903M，T-91825，2）较其他头孢菌素类抗生素抗菌谱更广，对MRSA有高活性，对酶稳定性良好，不易引发耐药，其中头孢洛林对耐万古霉素金葡菌（vancomycin-resistant Staphylococcus aureus，VRSA）、万古霉素中度耐药金葡菌（vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus， VISA）、异质性VISA（hVISA）以及厌氧革兰阴性菌均有强效活性，目前未见致严重不良反应的报道，已被批准用于皮肤及软组织感染等疾病的治疗。

抗菌药物的研究和开发正处于相对低谷时期，而耐药菌感染的治疗急需新型的抗菌药物，本文分析第5代头孢菌素类抗生素的国内外研究情况和市场动态，旨在助力于把握市场信息，为头孢菌素类抗生素市场以及临床应用的合理化发展提供参考。

1 头孢菌素类抗生素的国内外市场概述

1.1 国外市场

头孢菌素类抗生素有40多年研究历史，目前全球已有50多个品种上市。近年来头孢菌素类抗生素的研发明显减缓，上市品种和临床研发品种减少。当前全球抗生素市场增长空间有限，产品生命周期缩短，人们对致病菌的控制及抗生素滥用现象的认识，导致抗生素的使用更为谨慎。

20世纪80年代新型抗菌药物上市的速度较为缓慢。1983—1987年期间，有16种新型抗菌药在美国获准上市，而2008—2012年，仅3种新型抗菌药获准上市，其中2004年竟是空白[2]。20世纪90年代，全球有近20家制药公司研发抗生素。21世纪初，创新抗菌药物的研发进入低谷，许多大型制药公司退出了抗感染药市场。如今，新抗菌药的研发又有转热的趋势。

据商业信息公司Visiongain报告称，预计2016年，全球抗菌药物市场将达到438.1亿美元，2010—2022年的年均增长率达2.2%；另一家商业信息公司Business Insights指出，2010年全球抗生素市场达到439亿美元，同比下降2.0 %[3]。头孢菌素类抗生素发展总体处于减缓的趋势，其销售额下滑，主要原因是产品专利相继到期和竞争厂家的增多所致。

全球抗感染药物市场中排名前4位的药物如图1所示。其中，头孢菌素类抗生素占据了半数的市场份额。

图1 全球抗感染药物的市场份额Figure 1 Market shares of global anti-infection drugs

据2005年6月统计，日本抗生素市场中头孢菌素类抗生素占49.34 % ，口服头孢菌素类抗生素占口服抗生素的45.2 %，注射用头孢菌素类抗生素占注射用抗生素的53.9 %。从美国的销售额来看，排名依次为头孢菌素类（45 %）、青霉素类（15 %）、喹诺酮类（11 %）、四环素类（6 %）、大环内酯类（5 %）、其他类（18 %）[4]。可见，在全球抗生素市场中，不管在日本还是美国，头孢菌素类抗生素占据了大部分市场或近一半的销售额，在全球抗感染药物市场中具有重要的地位，且被广泛应用于临床。

1.2 国内市场及发展态势

20世纪60年代，我国开始研究头孢菌素类抗生素，70年代成功开发了第1个品种头孢噻吩，如今有超过40种头孢菌素类抗生素用于临床。近年来国内头孢菌素类抗生素平均年增长率30%左右，超过了我国医药产品的平均增长速率。全球抗生素市场的平均年增长率约为8%。

与国外头孢市场不同，国内正处于蓬勃发展期，需求量不断增加。国产头孢菌素类抗生素产业形成了三大重点：1）以头孢氨苄、头孢拉定和头孢曲松为代表的原料药年产量2 000吨以上；2）年总产量为30.07万吨左右，主要有头孢唑啉、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢他定、头孢呋辛；3）年产量300吨以下的原料药和“小头孢”类，品种较多，有一定的技术壁垒，生产规模小，终端产品附加值高，是重要的临床处方药物[5]。

如今，我国头孢菌素类抗生素市场中，合资企业产品占35%，进口产品占25%，国产药品不到40%。前3代头孢菌素类抗生素市场的消费金额呈逐代递增，第4代头孢菌素类抗生素虽然抗菌作用强，但针对性不强，临床需求较小，而第5代头孢不仅有传统头孢的特点，更表现出独特的优势和强大的市场竞争力。

2 第5代头孢菌素类抗生素的研究及市场动态

2.1 头孢吡普

头孢吡普又名头孢托罗，为第5代新型注射用广谱头孢菌素类抗生素，水溶性较差。头孢吡普酯（ceftobiprole medocaril，BAL-5788，Ro-5788，3）为头孢吡普的水溶性前药，在血浆中可以迅速裂解为头孢吡普。头孢吡普为繁殖期杀菌剂，作用机制是通过与青霉素结合蛋白（PBP）相结合，干扰细胞壁的合成，导致细胞裂解而死亡。头孢吡普3位吡咯酮甲叉基侧链对PBP2a作用非常强烈，形成多位点结合稳定的复合物，对耐药革兰阳性菌产生强效抗菌活性[6]。

组织感染以及复杂性皮肤感染中的疗效相似，与头孢曲松相比，在治疗社区获得性肺炎中的疗效相当；安全性与其他头孢菌素类抗生素相似。目前正在进行头孢洛林治疗急性细菌性皮肤和皮肤组织感染（acute bacterial skin and skin structure infections，ABSSSIs）和CABP的临床试验。本品对携有ESBLs或AmpC酶的肠杆菌和非发酵革兰阴性菌的活性有限；对不同厌氧菌的抑制活性不同，如对脆弱拟杆菌和普氏菌的MIC值均大于32 mg·L-1，而对梭状芽胞杆菌的MIC值为4 mg·L-1。

临床研究证实，头孢洛林与其他抗菌药联用有协同作用。本品与头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南、美罗培南、阿米卡星、替加环素等联合使用，其抗菌谱更广，可覆盖产AmpC酶或ESBLs的肠杆菌、铜绿假单胞菌、多重耐药革兰阴性菌等病原菌，且头孢洛林与头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南、美罗培南、阿米卡星之间还有协同作用，例如与阿米卡星联用，对90%受试菌种（包括ESBL阳性大肠杆菌、ESBL阳性肺炎克雷伯菌以及去阻遏持续高产AmpC酶的阴沟肠杆菌）有较好的抗菌活性，尤其对肺炎链球菌活性显著；与美罗培南联用，对大肠杆菌有良好的协同抑菌作用；与新型的β-内酰胺酶抑制剂avibactam（NXL104）联用，对普通厌氧菌具有强效的体外活性[12]，可用于复杂多重感染的治疗。本品还可恢复达托霉素对达托霉素不敏感型万古霉素耐药的屎肠球菌的活性[13]。

头孢洛林由日本武田制药（Takeda Pharmaceutical）和Cerexa公司共同研发。此后，武田将头孢洛林的开发权授予森林药厂。阿斯利康公司在美国、日本和加拿大以外的市场，获得了森林药厂的许可。Cerexa公司于2009年12月提交了本品的新药上市申请，2010年10月获得FDA批准，用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤组织感染和成人社区获得性细菌肺炎，包括MRSA的感染，特别针对某些难治性多药耐药革兰阳性菌感染[14]。本品于2011年1月在美国正式上市，商品名为Teflaro。目前，武田公司已申请了世界专利（WO0214333）、美国专利（US2004023943）、欧洲专利（EP1310502）和中国专利（CN1462275），对该药进行专利保护。

2.3 CXA-101

CXA-101（ceftolozane，头孢他诺林，FR264205，5）是一种氨噻肟型季铵盐化合物，由先导物FK518经结构修饰得到。CXA-101是一种新型的胃肠外静脉给药的头孢菌素类抗生素，其耐受性良好，抗菌谱较广，在体内外试验中对铜绿假单胞菌以及多重耐药铜绿假单胞菌均显示出强效的抗菌活性。

2009年6月，Calixa Therapeutics公司启动了CXA-101的Ⅱ期临床试验，用于复杂性尿路感染（complexity urinary tract infections，CUTI）的治疗，而后Cubist公司对CAX-101用于严重革兰阴性菌感染（包括多重耐药铜绿假单胞菌感染）的一线静注疗法展开研究。2010年6月，Cubist公司宣布完成了Ⅱ期临床试验，结果达到预期目标，CXA-101对铜绿假单胞菌的抗菌活性比环丙沙星、头孢他啶、亚胺培南高8～16倍，且对非耐药典型铜绿假单胞菌的MIC值为0.25～0.5 mg·L-1，对多重耐药铜绿假单胞菌（包括耐亚胺培南的菌株）具有良好抗菌作用，对不动杆菌无抗菌活性，对肠杆菌科细菌的作用与头孢他啶、头孢吡肟相仿[15]。

CXA-101最初由安斯泰来制药公司研制，2007年Calixa Therapeutics公司获得了该药的开发权。由于此候选药物及其相关药品具有较好的市场前景，2009年12月Cubist公司从Calixa Therapeutics收购了CXA-101，获得CXA-101及CXA-201（CXA-101/他唑巴坦）的开发权以及商业化运作权。

2.4 CXA-201

Cubist制药公司开发的CXA-201为CXA-101与β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦组成的复方静脉注射剂。本品已被证明对铜绿假单胞菌有强效的体外抑制活性，目前正在开展用于治疗某些革兰阴性菌感染的临床研究[16]。他唑巴坦是一种强效的β-内酰胺酶抑制剂，用于破坏革兰阴性菌的双层细胞壁，从而使药物进入细菌内部，能够扩大CXA-101的治疗范围，包括携有β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和其他肠杆菌。CXA-201对革兰阴性菌有较高的活性，MIC50为1 mg·L-1，活性高于头孢他啶（MIC50为4 mg·L-1），但易被ESBL和碳青霉烯酶破坏[17]。

2010年6月，CXA-201完成了Ⅱ期临床试验，并达到预期目标[18]。2013年11月，Cubist公司公布了CXA-201治疗复杂性尿路感染的Ⅲ期临床试验的积级数据。该项研究表明，CXA-201疗效优于左氧氟沙星。此外，非劣效性试验表明，CXA-201与咪唑尼达联用的疗效不劣于美罗培南。CXA-201对耐头孢他啶肠杆菌的作用，比头孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦强2～32倍，但对某些菌株的抗菌活性略差于头孢吡肟。

2013年5月，Cubist公司称，处于临床后期的CXA-201已获得FDA授予的快速通道资格。CXA-201正被开发用于复杂性腹腔内感染、复杂性尿路感染、呼吸机相关性细菌性肺炎和医院获得性细菌性肺炎的治疗。本品于2013年2月获得了FDA的合格传染病产品（QIDP）认定，该认证使Cubist公司受益颇多，CXA-201新药开发获得优先审查等权利，若能通过FDA批准，可获得GAIN法规规定的为期5年的专营权延长。

据美国Decision Resources公司报告，住院感染疾病（包括院内获得性肺炎、尿路感染、皮肤感染等）的药物市场继续增大，将从2010年的33亿美元增至2020年的40亿美元。目前治疗该病的药物有Cubist公司的达托霉素，预计在2017年6月以前，该药不会受到其仿制药的挑战，因而其收益对于Cubist的候选药CXA-201的开发有所帮助，预计CXA-201上市后，在欧美市场上的收益可达10亿美元[18]。2013年底，Cubist公司公布了CXA-201用于复杂性尿路感染和腹腔内感染的Ⅲ期临床研究的积极数据，Cubist公司股票因此大涨，从侧面反映了如今抗生素药品不断失效的环境下，新抗生素地位逐渐上升。美国外科感染学会研究和教育基金会行政主管Barie提出，“考虑到目前日益严重的细菌耐药性，这些试验数据令人十分兴奋。为能有效控制合并严重感染的症状，现在对新型抗生素的需求较为迫切，特别是在医院这种环境中。”[19]

3 第5代头孢菌素类抗生素的SWOT分析

3.1 优势（Strengths，S）分析

1）第5代头孢菌素抗菌谱广，活性强，对酶的稳定性高，不易引发耐药性，尤其对MRSA、VRSA、hVISA、VISA以及厌氧菌引起的感染有较好疗效，可用于皮肤及软组织感染的治疗；2）第5代头孢菌素占据较大市场份额，预测有很广阔的临床应用前景。

3.2 劣势（Weaknesses，W）分析

1）仅有个别品种在部分地区上市营销，给药途径存在局限性，药企仍需投入大量资金；2）推迟上市时间，造成研发企业无法及时获取利润，投资企业风险较大。

3.3 机遇（Opportunities，O）分析

1）国内头孢市场发展迅速，市场容量大，为研发第5代头孢菌素类抗生素的给药途径提供了机遇；2）耐药菌感染日益严重，第5代头孢可很好地应对这一挑战，给医药企业提供市场动力。

3.4 威胁（Threats，T）分析

大环内酯类和喹诺酮药物的市场份额不断增长，可能对第5代头孢菌素类抗生素的发展产生一定的影响。

4 结语与展望

第5代头孢菌素类抗生素在抗菌谱、抗菌活性、耐药性等方面均优于前4代头孢，且对导致严重感染的MRSA以及厌氧菌有较高的活性，临床被批准用于皮肤及软组织感染，预测其将有较为广泛的临床应用。头孢吡普和头孢洛林已在部分国家和地区上市，CXA-101和CXA-201处于临床试验阶段。在全球抗感染药市场中，头孢菌素类抗生素占有最大的市场份额。近年来，我国头孢菌素类抗生素进口减少，国产化比例增大，价格下降，需求量不断增加，发展态势较好；但我国头孢菌素类抗生素研发起步较晚，应加大研发力度，在生产中间体原料药的同时，加强自主研发，争取研制更多的创新产品以竞争国际市场。总之，第5代头孢菌素类抗生素作为抗多药耐药菌的新型药物，在国内外市场均有广阔的发展前景，需抓住机遇，应对挑战。

[参 考 文 献]

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Research Progress and Market Trend of the Fifth Generation Cephalosporin Antibiotics

LI Jieyun1, GU Juefen2
( 1.Ocean University of China, Qingdao 266000, China; 2. School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Cephalosporin antibiotics have a variety of advantages, including strong antibacterial activity, wide antimicrobial spectrum, resistance to β-lactamase, acid and alkali, as well as low toxicity. They have been commonly used for the treatment of bacterial infectious diseases. The ffth generation cephalosporin antibiotics both have entered the stage of clinical research. The research progress of ffth generation cephalosporin antibiotics both at home and abroad has been reviewed in this paper, and the Strengths Weakness Opportunity Threats (SWOT) analysis and the prospect of their market trend have been conducted, so as to provide references for the rational development of the market and clinical applications of cephalosporin antibiotics.

cephalosporin antibiotic; MRSA; drugs combination; market trend

R978.11

A

1001-5094（2014）10-0741-06

接受日期：2014-08-25

*通讯作者：顾觉奋，教授；

研究方向：微生物制药；

Tel：025-86200377； E-mail：yqyan1@126.com