PARP-1抑制剂靶向治疗上皮性卵巢癌的研究进展

陈小祥，刘琦

（1．南京医科大学附属肿瘤医院江苏省肿瘤医院妇瘤科，江苏 南京 210009； 2．南京军区南京总医院妇产科，江苏 南京 210002）

PARP-1抑制剂靶向治疗上皮性卵巢癌的研究进展

陈小祥1，刘琦2*

（1．南京医科大学附属肿瘤医院江苏省肿瘤医院妇瘤科，江苏 南京 210009； 2．南京军区南京总医院妇产科，江苏 南京 210002）

编者按：上皮性卵巢癌在卵巢恶性肿瘤中占90%以上，恶性度高，其患者死亡率超过其他妇科恶性肿瘤之和，5年生存率一直维持在30%左右。在我国，随着社会经济的发展和妇女生育率的降低，上皮性卵巢癌的发病率呈逐年上升趋势。PARP-1抑制剂则为近年来上皮性卵巢癌分子靶向治疗的研究热点之一，并取得重要进展。已有临床研究表明，PARP-1抑制剂用于治疗BRCA1/2突变的上皮性卵巢癌，更具疗效。

贫血目前无论在发达国家还是发展中国家都已成为公共健康问题，尤其妇科围手术期患者会因术中失血导致铁代谢和红细胞生成素水平的改变，导致红细胞生成受损；或者术后受慢性疾病和炎症等的影响，导致内源性红细胞生成素应答水平下降，红细胞生成减缓，从而出现贫血或术前已有的贫血加重，均会对患者的死亡率、住院时间和生活质量等产生一定程度的影响。近年来，重组人红细胞生成素应用于围手术期贫血的纠正，已成为临床研究的新热点，其临床疗效已在国内外研究中得到证实。

本期“专家论坛”栏目，特邀南京医科大学附属肿瘤医院江苏省肿瘤医院妇瘤科主任医师、教授吴强博士以及南京军区南京总医院妇产科主任医师刘琦博士针对PARP-1抑制剂在治疗上皮性卵巢癌方面的临床研究进展以及重组人红细胞生成素在妇科围手术期贫血治疗中的应用研究现状进行评述，为相关医疗领域的临床实践提供指导和帮助。

简介聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1（PARP-1）及其功能和在DNA损伤修复中的作用，综述PARP-1抑制剂的作用机制、发展现状以及在上皮性卵巢癌治疗中的应用，并探讨PARP-1抑制剂靶向治疗上皮性卵巢癌的临床试验失败原因，展望PARP-1抑制剂的应用前景，提出需对PARP-1抑制剂在用于治疗上皮性卵巢癌中的耐药机制和选择性展开深入研究。

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1；DNA损伤修复；抑制剂；上皮性卵巢癌

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶 [poly(ADP-ribose) polymerase, PARP]是一种与单链DNA损伤修复密切相关的核酶，包括18种亚型，其中PARP-1在真核细胞内含量最高，其功能研究也最为深入。PARP-1基因位于1号染色体q41-42区，长度为47 400个碱基对。PARP-1蛋白由1 014个氨基酸组成的单条肽链构成（Mr= 116 000），按功能可划分为DNA结合区（DBD, Mr≈46 000）、

自主修饰区（AMD，Mr≈22 000）和C端催化区（CD，Mr≈54 000）等3部分，其通过DBD结合于DNA断裂端，形成PARP-1-ADP核糖寡聚体，参与细胞核内DNA损伤修复[1]。DBD包含3个锌指结构，其中ZnⅠ和ZnⅡ参与识别DNA单链损伤，然后介导PARP-1与损伤DNA结合，而ZnⅢ参与调节DBD的活性。AMD是酶活性调节中心；CD是催化中心，含有形成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的结合位点和合成聚腺苷二磷酸核糖的催化位点。

受体内外物理、化学或生物因素的影响，DNA产生单链或双链损伤时，PARP-1很快被激活，并以NAD+为底物，将聚腺苷二磷酸核糖基转移到受体蛋白，启动DNA的损伤修复过程；但当DNA严重损伤时，PARP-1在催化受体蛋白聚腺苷二磷酸核糖化的过程中，会耗尽细胞内的NAD+和ATP，进而导致细胞凋亡。另有研究表明，PARP-1也参与调控线粒体内DNA损伤修复以及DNA损伤的其他修复途径，如核苷酸切除修复（NER）、错配修复（MMR）、同源重组（HR）和非同源末端连接修复（NHEJ）[2]。

PARP-1通过碱基切除修复(base excision repair, BER)途径对DNA单链损伤(single strand breaks, SSB)进行修复。PARP-1是DNA损伤缺口感受器，被损伤DNA激活后，识别并结合到DNA断裂部位，从而减少DNA重组发生，并避免受损DNA被核酸外切酶作用。与DNA缺口结合后，PARP-1催化活性可提高10～500倍，致使烟酰胺腺嘌呤二核苷酸裂解，并将产生的ADP核糖转移至受体蛋白，包括PARP-1自身、组蛋白及其他DNA修复蛋白等，进一步聚合成ADP核糖聚合物(ADP ribose polymer, PAR )，而核受体蛋白( 主要是PARP自身) 聚ADP核糖化后形成的PARP-1-ADP核糖多聚物呈现为线状或直链状。PAR聚合物修饰的蛋白带有大量负电荷，可招募BER-SSB途径相关蛋白如XRCC1，参与染色体空间结构形成，以非共价结合参与DNA修复及复制的蛋白，共同发挥对DNA损伤的修复作用。而那些负电荷较多、位阻较大的多聚ADP核糖支链既可防止附近的DNA分子与损伤的DNA进行重组，也可通过降低PARP-1与DNA的亲和性，致使PARP-1从DNA断裂处解离，引导DNA修复酶与DNA缺口结合并修复损伤部位。聚ADP核糖水解酶［Poly(ADP-ribose) glycohydrolase，PARG］可裂解已解离下的PARP-1-ADP 核糖多聚物，产生的 ADP 核糖可重新作用于烟酰胺，合成NAD+，而与ADP核糖多聚物脱离后的PRAP-1则可重新被激活，再与DNA结合，如此反复循环进行DNA损伤的修复[3-4]。

上皮性卵巢癌（EOC）在卵巢恶性肿瘤中占90%以上。在我国，随着社会经济的发展和妇女生育率的降低，EOC的发病率呈逐年上升趋势。EOC恶性度高，其患者死亡率超过其他妇科恶性肿瘤之和，5年生存率一直维持在30%左右[5]，故亟需进一步探索新的EOC诊治策略。PARP-1抑制剂的开发是近年来EOC分子靶向治疗的重要进展。临床研究证实，多种PARP-1抑制剂用于治疗BRCA1/2突变的EOC患者，缓解率可达40%以上[6-11]。

1 PARP-1抑制剂的作用机制

PARP-1抑制剂用于EOC治疗的机制主要体现在以下两个方面。

1.1 对肿瘤细胞的合成致死作用

近年来的研究发现，PARP-1抑制剂可抑制SSB修复，对BRCA1/2突变的EOC细胞具有明显抑制作用[12-13]。SSB可在DNA复制形成复制叉过程中转变成双链DNA损伤( double strand break , DSB )，而HR途径可修复DSB。如果EOC细胞存在HR修复缺陷(如BRCA1/2突变)，无法修复的DSB损伤将导致所谓的肿瘤细胞合成致死作用。深入的研究发现，BRCA1/2只是复杂的HR修复途径中的重要参与成分之一，HR修复途径涉及许多基因与蛋白成分，如ATM、ATR、CHK1、EMSY、PTEN、RAD51及其同系物如FANC蛋白、MRE11、RAD50、NBS1等。若某些HR相关基因突变或表达沉默，便会引起HR修复途径缺陷。PARP抑制剂则可能通过合成致死作用而发挥抗肿瘤活性。

1.2 对放化疗的增敏作用

化疗药物( 如DNA 烷化剂、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂)和放疗都是通过直接或间接攻击DNA，造成DNA损伤，从而对肿瘤细胞产生杀伤作用。鉴于PARP-1在DNA损伤修复中起关键作用，PARP抑制剂可作为放化疗增敏剂，与可致DNA损伤的放化疗联用，以抑制由PARP-1介导的DNA修复，从而增强抗癌疗效，且因此还可通过减少放化疗用药或放射剂量，以降低毒副作用[14]。

2 PARP-1抑制剂的发展

PARP-1抑制剂主要以烟酰胺结构为基础而设计，烟酰胺是PARP-1催 化NAD+裂解产物，也可抑制PARP-1。这些化合物同底物NAD+结构接近，通过竞争性阻断NAD+与PARP-1催化活性位点的结合而对PARP-1产生抑制作用。

第一代 PARP-1抑制剂以3-氨基苯甲酰胺( 3-AB) 为代表，还包括烟酰胺、苯甲酰胺及其衍生物。一般而言，第一代PARP-1抑制剂的活性和选择性较差。高效价的第一代PARP-1抑制剂其结构必须具备：1）含有富电子的芳香环或杂环；2）含有酰胺键，且酰胺键的间位具有不可断裂的化学键，而酰胺键的构型应被限制为有利于与酶结合，其N端至少含有一个H[15]。

第二代PARP-1抑制剂是通过对酰胺的构型进行优化，致使其形成分子内氢键或改造为环内酰胺。如，具代表性的第二代PARP-1抑制剂NU1025对PARP-1的抑制活性是3-AB的50倍，且在浓度仅为10 μmol·L-1时，与替莫唑胺联用，即可产生协同作用。

第三代PARP-1抑制剂是以复合物单晶结构研究为基础而设计。在阐明PARP-1抑制剂与PARP-1的复合物晶体结构基础上，PARP-1抑制剂的构效关系研究也得到进一步完善。依据复合物晶体结构和构效关系研究成果，对第三代PARP-1抑制剂的结构要求是：1）与PARP-1催化活性位点上Ser-904和Gly-863结合的部位具备合适的氢键受体和供体( 如酰胺中的羰基和N端的活泼H)；2）具备可与PARP-1中Tyr-907形成π-π相互作用的富电子芳香环或杂环平面结构。活性高、选择性好的第三代PARP-1抑制剂结构类型主要有苯并咪唑类、异喹哪啶酮类和三环吲哚类等。

目前高效低毒的PARP-1抑制剂包括AZD-2281、AG014699、INO-1001、BSI-201、ABT-888、CEP-6800等，它们均已进入用于EOC治疗的临床试验阶段。

3 PARP-1抑制剂在上皮性卵巢癌治疗中的应用现状

EOC具有遗传倾向，BRCA1/2则是重要的EOC易感基因，主要表现形式为等位基因杂合型丢失和突变。已有研究表明，在EOC病例中占10%～15%的遗传性EOC综合征与胚系BRCA1/2功能缺陷相关；缺失BRCA1或BRCA2的肿瘤细胞其HR修复功能出现损害，其通过错误倾向性机制修复DNA，导致基因组不稳定，增加了DNA突变频率，并提高细胞对DNA损伤药物(如铂类)的敏感性。“国际癌症研究协作组”研究报告显示，在高级别EOC中，90%以上存在TP53基因突变，且常伴有BRCA1/2功能缺失[16]。在非遗传性EOC中，亦检测出与染色体HR修复途径有关的蛋白质功能丧失，并出现与BRCA1/2功能缺陷型EOC相同的临床特点，即BRCA缺陷综合征（BRCAness）[17]。鉴于50%以上的EOC合并BRCAness，PARP-1抑制剂对这类EOC的有效性令人期待，且其一系列临床0、Ⅰ、Ⅱ期试验已取得阳性结果[6, 9-10, 18-30]。

然而，新近多组Ⅲ期临床试验结果并未显示PARP-1抑制剂对复发性EOC特定亚群（未检出BRCA1/2突变）具有疗效[9-10]，这使得iniparib（BSI-201）和olaparib（AZD2281）等被寄予厚望的PARP-1抑制剂遭受严重打击，以至于Astra-Zeneca公司宣布取消olaparib用于EOC治疗的Ⅲ期临床试验。这些不利的消息给PARP-1抑制剂的发展蒙上了阴影，也促使我们从不同的角度去重新认识和研究PARP-1抑制剂。而且，在非BRCA1/2突变型EOC中，PARP-1抑制剂的疗效尚不明确。

4 PARP-1抑制剂靶向治疗上皮性卵巢癌的临床试验失败原因探讨

4.1 8-OH-dG切除修复缺陷削弱PARP-1抑制剂对上皮性卵巢癌的治疗作用

8-OH-dG切除修复基因[如hOGG1（human 8-OHdGuanine glycosylase 1）、MUTYH（human MutY homolog）和APE1（Apurinic endonuclease 1）等]与PARP-1、TP53共同参与影响机体细胞氧化应激反应。BER是生物体内针对DNA上碱基氧化、烷基化、脱氨基化、脱嘌呤/嘧啶等损伤的主要修复机制。研究表明，DNA氧化损伤修复基因如hOGG1的功能性变异与高度恶性的Ⅱ型EOC发病风险密切相关；TP53突变在高级别EOC及年轻的三阴性乳腺癌患者人群中出现率增多，且与hOGG1基因变异相关联；DNA氧化损伤产物8-OH-dG累积与EOC发生相关，且肿瘤组织中8-OH-dG水平升高，会显著影响患者预后[31-36]。

8-OH-dG的切除修复主要由BER系统来完成，包括碱基切除、SSB识别、末端处理和DNA合成/连接等4个过程，其中主要涉及糖基化酶hOGG1和hMUTYH（人MutY同源物）、核酸内切酶APE1（apurinic endonuclease 1）、SSB识别蛋白、PARP-1、DNA聚合酶Pol β和Pol γ、DNA连接酶Lig1和Lig3以及修复复合体框架稳定蛋白XRCC1[37]。hOGG1、hMUTYH和APE1蛋白存在于细胞核和线粒体内，hOGG1的主要作用是识别并切除8-OH-dG，启动BER，而hMUTYH和APE1则负责切除与8-OHdG错配的腺嘌呤，协同hOGG1完成对8-OH-dG氧化损伤的修复[38]。hOGG1和hMUTYH功能缺陷会导致8-OH-dG累积，造成修复中间产物SSB过量，导致复制过程中双链DNA（dsDNA）断裂。PARP-1是BER途径下游的关键组分， 能迅速识别并结合BER中间产物SSB，防止缺口处DNA分子断裂及错误性同源基因重组，启动募集DNA聚合酶和连接酶等BER下游修复蛋白，完成BER进程。8-OH-dG切除修复基因功能缺陷，将削弱dsDNA中8-OH-dG切除效率，降低BER中间产物单链DNA （ssDNA）含量，致使细胞核及线粒体内PARP-1识别底物减少，从而削弱PARP-1抑制剂效应（见图1）。

图1 8-OH-dG切除修复缺陷对PARP-1抑制剂抗肿瘤作用的影响Figure 1 Influence of 8-OH-dG excision repair defect on the antitumor activity of PARP-1 inhibitor

由此可见，8-OH-dG切除修复功能缺陷，可能是PARP-1抑制剂对EOC产生疗效的限制因素之一，而DNA氧化损伤压力及8-OH-dG切除修复能力，可能是PARP-1抑制剂发挥治疗作用的必要基础。在DNA复制过程中，8-OH-dG切除修复，能通过产生ssDNA而介导dsDNA断裂。TP53则成为DNA链断裂后决定细胞周期停滞与否以及促进DNA进一步修复还是走向caspase依赖性凋亡的分子开关。8-OH-dG切除修复，可通过SSB致使dsDNA断裂，从而活化ATM/MRE11-RAD50-NBS1和ATR/ATRIP复合体，由CHK2和CHK1调节细胞周期素依赖性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）活性；亦可通过TP53转录依赖性途径,调控p21和Bcl-2等凋亡相关蛋白家族的表达，参与细胞周期阻滞和介导Caspase依赖的细胞凋亡；该复合体还可激活RAD51、BRCA1和BRCA2等蛋白介导的HR修复途径或DNA依赖性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinases，DNA-PK）、Ku70/80和XRCC4等蛋白介导的错误倾向性DNA双链断裂修复途径（如NHEJ），导致细胞基因组不稳定。TP53的线粒体转位，能促进线粒体BER（mtBER），在维持mtDNA稳定[37]或引发TP53的非转录依赖性细胞凋亡调控中发挥关键作用[39]。研究发现，线粒体内定位的TP53可与DNA聚合酶 pol γ结合，增强gap-filing酶活性[40]，亦可通过激活mtDNA的剪接切除修复8-OH-dG[41]。Rossi等[2]的研究表明，PARP-1定位于线粒体，与DNA连接酶Lig3作用，修复线粒体SSB，保持mtDNA完整。Montero等[42]研究发现PARP-1活性依赖于TP53，并提出TP53可通过SIRT1的去乙酰化作用来调节PARP-1的活性。因此，探索TP53功能状态及其亚细胞分布对PARP-1活性及PARP-1抑制效应的影响，有助于深入理解PARP-1抑制与抗肿瘤疗效的内在调节机制（见图2）。

图2 TP53经线粒体及细胞核途径介导的PARP-1抑制效应Figure 2 Inhibition of PARP-1 mediated by TP53 through both mitochondrion and nucleus pathways

4.2 同源重组基因功能状态及PARP-1表达影响PARP-1抑制剂对上皮性卵巢癌的治疗作用

EOC对PARP-1抑制剂的敏感性主要与BRCA1/2突变有关，PARP-1抑制剂可通过合成致死机制，单独或与化疗药物联用杀死具有HR基因BRCA1/2突变的EOC细胞。然而，研究表明并不是所有BRCA1/2突变的EOC细胞对PARP-1抑制剂敏感。除了BRCA1/2突变的肿瘤细胞外，其他类型肿瘤细胞对PARP-1抑制剂的敏感性缺乏一定的特异性[43-44]。Gottipati等[45]研究发现，HR基因缺陷的细胞对PARP-1抑制剂的敏感性与PARP-1高表达紧密相关。在BRCA2、RAD54 、RAD52、BLM、WRN、XRCC3 等重要HR基因敲除后的肿瘤细胞中，PARP-1呈高表达，且对PARP-1抑制剂更加敏感；而对PARP-1抑制剂耐药的肿瘤细胞中，只有正常或较低水平的PARP-1表达。另外，PARP-1的自我修饰会致其失去活性并脱离染色体，也导致细胞中活性PARP-1减少。

5 展望

随着分子医学的发展，肿瘤治疗已进入了个体化治疗时代。PARP-1抑制剂的显著抗肿瘤活性使其有着广阔的潜在应用研究空间，其对BRCA1/2突变的遗传性EOC有一定疗效，且对合并BRCA缺陷综合征的散发性EOC也显现出潜在治疗活性，并很有可能成为EOC化疗的有效增敏剂。

PARP-1抑制剂耐药性的产生被认为是iniparib治疗EOC的临床Ⅲ期试验失败的原因之一。所以，进一步探讨并明确PARP-1抑制剂的耐药机制，对于鉴定出PARP-1抑制剂的潜在获益人群以及在PARP-1抑制剂设计和应用中避免耐药性的产生尤其重要。由于PARP-1抑制剂发挥抗肿瘤作用的机制与肿瘤DNA的HR修复缺陷紧密相关，因此任何可能导致这种修复功能恢复的因素（如BRCA基因功能的重新获得等），都被认为是可能的PARP-1抑制剂耐药机制。此外，PARP-1抑制剂对肿瘤的选择性作用被认为是导致olaparib治疗EOC的Ⅱ期临床试验结果不甚理想的可能原因。因此，需要对PARP-1抑制剂的作用特点和机制进行更深入、透彻的研究，以拓展PARP-1抑制剂在EOC治疗中的应用。

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[专家介绍] 刘琦 :女，主任医师，教授，妇产科副主任，医学博士，硕士研究生导师。从事妇产科临床、科研、教学20余年，擅长领域为妇科恶性肿瘤、子宫内膜异位症的诊断治疗，以及妇科良性肿瘤的经阴道手术和腹腔镜手术，妇科疑难症状的鉴别诊断等。现任中国抗癌协会江苏省妇瘤专业委员会副主任委员，《中国实用妇科与产科杂志》特邀编委，《江苏医药》编委，《医学研究生学报》编委，《生殖医学杂志》编委，《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华医学实践杂志》编委。

Prospect in PARP-1 Inhibitors as Targeted Therapeutics for Epithelial Ovarian Cancer

CHEN Xiaoxiang1, LIU Qi2

( 1. Department of Gynecologic Oncology, Jiangsu Cancer Hospital, Cancer Hospital Affliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210009,
China; 2. Department of Gynecology, Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command, PLA, Nanjing 210002, China)

Poly(ADP-ribose) polymerase-1(PARP-1), its function and effect in DNA damage repair were introduced. The mechanism of action, the development status and the application of PARP-1 inhibitors in the treatment of epithelial ovarian cancer were reviewed. The reasons for the failure of PARP-1 inhibitors as targeted therapeutics in clinical trials for the treatment of epithelial ovarian cancer were discussed. And the application prospect of PARP 1 inhibitors and the need for further investigation into the epithelial ovarian cancer resistance mechanisms and selectivity to PARP-1 inhibitor treatment were suggested for discussion.

PARP-1; DNA damage repair; inhibitor; epithelial ovarian cancer

R979.1; R737.31

A

1001-5094（2014）10-0722-07

接受日期：2014-08-19

项目资助：国家自然科学基金（No. 81472441）；江苏省自然科学基金（No. BK20131439）；江苏省六大人才高峰课题（No. 2013-WSN-062）

*通讯作者：刘琦 ，医学博士，主任医师；

研究方向：卵巢癌的综合治疗；

Tel：025-80863104； E-mail：liuqi02003@aliyun.com