多肽药物的发展现状

聂彩辉，徐寒梅

(中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 211198)

·综述与专论· REVIEW AND MONOGRAPH

多肽药物的发展现状

聂彩辉，徐寒梅*

(中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 211198)

随着生物技术与多肽合成技术的日臻成熟，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。因适应证广、安全性高且疗效显著，多肽药物目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗，具有广阔的开发前景。简介多肽药物的来源与特点及制备方法，重点综述国内外多肽药物的研发概况、国外近年获准上市的主要多肽药物和我国自主研发并进入临床研究的主要多肽药物，旨在为该类新药的研发提供参考。

多肽药物；研发；获准上市；临床研究；适应证

多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物，通常由10～100个氨基酸分子组成，其连接方式与蛋白质相同，相对分子质量低于10 000。多肽普遍存在于生物体内，迄今在生物体内发现的多肽已达数万种，其广泛参与和调节机体内各系统、器官、组织和细胞的功能活动，在生命活动中发挥重要作用。近年来，利用现代生物技术合成的多肽药物已成为药物研发的热点之一，其因适应证广、安全性高且疗效显著，目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗，具有广阔的开发前景[1-3]。

1 多肽药物的来源与特点

国际科学界将多肽分为两大类：内源性多肽即人体固有的内生性多肽（如脑啡肽、胸腺肽、胰脏多肽等）及外源性多肽（如蛇毒、唾液酸、蜂毒、蛙毒、蝎毒、水蛭素、竽螺毒素衍生物和苍蝇分泌的杀菌肽等）。随着现代生物技术与多肽合成技术的发展，某些活性多肽可通过计算机进行分子设计与筛选、并经人工合成而获得。

多肽药物主要来源于内源性多肽或其他天然多肽，其结构清楚、作用机制明确，质量控制水平接近于传统的小分子化学药物，而活性上接近于蛋白质药物，集合了传统化学药物和蛋白质药物的优点（见表1），适用于治疗传统化学药物难治的某些复杂疾病，包括代谢性疾病、肿瘤、感染等。多肽药物分子结构小、易改造、易合成，其生产无需大流程装置，普通大型实验室即可达到生产条件，且生产过程中排放的废物少，属于绿色制药，因此多肽药物是21世纪最有发展前途的药物之一[4-6]。

表1 多肽药物与传统化学药物和蛋白质药物的比较Table 1 Comparison of peptide drugs with traditional chemical and protein drugs

2 多肽药物的制备方法

2.1 化学合成法

化学合成法对于合成含50个以下氨基酸的多肽具有显著优势，其生产技术的发展极大地推动了多肽药物的开发。多肽的化学合成法主要分为固相合成和液相合成两类，其主要区别在于合成中是否使用固相载体。固相合成法简化了每一步反应的后处理操作，具有产率较高且能够实现自动化等优点，但缺点是，每步中间产物不能纯化，且终产物必须通过可靠的分离手段进行纯化。液相合成法是经典的合成方法，主要采用逐步合成和片段缩合2种策略，前者合成较迅速，常用于各种生物活性多肽片段的合成，而后者适用于合成含100个以上氨基酸的多肽，并已成功合成了多种有生物活性的多肽，其最大特点是易于纯制。液相合成法的优点是，每步中间产物都可纯化并获得其理化常数，可随意进行非氨基酸修饰及避免氨基酸缺失；缺点是较为费时、费力。目前开发上市的多肽药物中，90%以上为化学合成[7-9]。

2.2 基因重组技术

基因重组技术是通过将多肽的基因序列构建到载体上，形成重组DNA表达载体，并在原核或真核细胞中进行多肽分子表达、提取、纯化。此方法适合制备大于50个氨基酸组成的目的多肽，且较易获得。随着基因工程生产多肽的技术趋于完善，加快了基因工程类多肽药物的研制及临床应用的步伐。

2.3 提取法

有相当部分的多肽药物是从动植物体内提取的，例如从猪胰腺中提取的胰岛素。提取法获得的多肽纯度较低，且在生物体内多肽类物质含量甚微，提取过程中易引入动物致病菌或病毒，从而限制了其应用。所以，生物提取多肽技术已逐渐被化学合成法或基因重组技术所替代。

3 国外多肽药物的发展近况

3.1 研发概况

随着多肽固相合成技术、生物化学和分子生物学技术的日臻成熟，多肽药物研究取得了划时代的进展，并已成为国外各医药公司新药研发的重要方向之一。例如，辉瑞（Pfizer）、默克（Merk）、罗氏(Roche)、礼来(Eli Lilly)等一些大型跨国医药巨头通过收购或自主研发的形式在该领域投入了巨资，且有多种多肽新药在近几年陆续上市。同时，国内外也涌现出以Zealand Pharma（ZP）为代表的多肽药物研发企业，目前多个ZP系列多肽药物[10]已处于临床前或临床开发中。

1995年至今，在通过各国药品主管部门评审的新药中，约有1/3为多肽或蛋白质药物。截至目前，在世界范围内，已有70多种由化学合成或基因重组而获得的多肽药物被批准上市，并有100多种多肽药物进入临床试验，400多种多肽药物正处临床前研究阶段[1]；正在进行临床试验的128个候选多肽药物中，已有40个进入Ⅰ期临床，74个进入Ⅰ/Ⅱ期或Ⅱ期临床，14个进入Ⅱ/Ⅲ期或Ⅲ期临床，而处于Ⅰ期和Ⅱ期临床研究阶段的多肽药物在代谢类疾病和肿瘤治疗领域占主导地位，Ⅲ期临床研究中的多肽药物在肿瘤和感染疾病治疗领域占多数，其中抗肿瘤多肽药物占40%以上[11]。

多肽药物市场亦发展迅速，其年增长率达20%，远超总体医药市场9%的年增长率，为制药企业带来了巨大的利润。2011年多肽药物全球销售额总计147亿美元，其中有7个产品超过5亿美元：用于治疗多发性硬化症的醋酸格拉替雷（Copaxone®）销售额最高，超过40亿美元；用于治疗前列腺癌及子宫内膜异位症的亮丙瑞林（Lupron®）销售额超过20亿美元；另5个多肽药品——奥曲肽（Sandostatin®）、戈舍瑞林（Zoladex®）、利拉鲁肽（Victoza®）、特立帕肽（Forteo®）和艾塞那肽（Byetta®）的销售额为5亿～15亿美元[11]。可见，多肽药物的市场前景令人欣喜[12]。

在多肽的氨基酸组成上，20世纪80—90年代，含2～10个氨基酸的多肽产品占很大比例；从21世纪开始，随着多肽合成纯化技术的日臻成熟，含多于10个氨基酸的多肽产品逐渐发展起来，多肽药物的品种也随之增多。

此外，多肽药物分子靶点的多样性也与日俱增：其靶点在20世纪80年代仅有4种，90年代达8种，而在2000—2008年间增长到13种。其中，研究最普遍的胞外靶点是G蛋白偶联受体（GPCRs），其次是细胞因子受体超家族和利钠肽受体家族，且进入临床研究的多肽药物中有70%～90%以这3种受体家族为作用靶点。目前，随着多肽药物研究的发展，其靶点也越来越多地被发现和利用，包括细胞黏附分子、通道分子、酶、病毒蛋白、胆固醇、胰岛素受体家族、糖蛋白ⅡB/ⅢA、缝隙连接等。因此，深入开展多肽药物靶点研究，对开发新型多肽药物具有重要意义[13]。

3.2 近年获准上市的主要多肽药物

近年来，多肽药物发展迅速，获批的新型多肽药物层出不穷。2001—2012年间，有19个多肽药物在美国或欧洲首次获得批准，仅2012年就有6个新分子实体多肽药物在美国获准上市，为历年之最，且其中的5个多肽药物——lucinactant、pasireotide、carfilzomib、linaclotide和teduglutide也在欧洲获得批准。近几年批准上市的多肽药物的数量及用途多样性更是令人瞩目（见表2）[1,14-20]。

表2 近几年国外获准上市的部分多肽药物Table 2 Examples of peptide drugs approved abroad in recent years

续表2

3.2.1 Mifamurtide Mifamurtide（米伐木肽）由Ciba-Geigy公司发明，后由IDM Pharma 公司研发，于2009年在欧盟获准上市，用于静脉注射治疗非转移性可切除的骨肉瘤，是20多年来首个获准上市的用于治疗此病的新药。该药为人工合成的亲脂性胞壁酰二肽类似物，作用机制为：通过激活巨噬细胞及单核细胞，模拟感染症状，诱发体内免疫系统杀灭术后残留的瘤细胞。临床试验表明，患者接受该药治疗后体内促炎症因子（如TNF-α、IL-6和IL-1β）及与免疫刺激相关的物质水平升高，且该药与 3～4种辅助化疗药 (顺铂、多柔比星、甲氨蝶呤以及有或无异环磷酰胺)联用可使患者死亡率降低约30%，78%的受试患者存活期可达6年以上[21-23]。

3.2.2 Romidepsin 由Gloucester制药公司研发的romidepsin（罗米地辛）是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，2009年11月获美国FDA批准上市，用于治疗至少接受过1次全身治疗的皮肤T细胞淋巴瘤患者。体外试验显示，该药可导致多种肿瘤细胞株的细胞周期停滞和凋亡，IC50达纳摩尔级。实验研究还发现，该药对人肺癌、胃癌、乳腺癌的移植瘤细胞也表现出抑制作用，且可增强厄洛替尼对非小细胞肺癌细胞的抑制作用，并对白血病具有一定的改善作用[24-27]。

3.2.3 Liraglutide 由Novo Nordisk A/S公司研发的liraglutide（利拉鲁肽）具有降血糖、减轻体质量、促进胰岛细胞再生及保护心血管系统等多重作用，可与其他抗糖尿病药物联用治疗2型糖尿病。该药历经10年研发，于2009年7月和2010年1月分别在欧盟和美国获准上市。该药为一种人胰高糖素样多肽-1(GLP-1) 类似物，与人天然GLP-1同源性达97%，具有GLP-1受体激动作用。它是通过将天然GLP- 1分子的34位赖氨酸取代为精氨酸、且在26位赖氨酸上增加一个16碳脂肪酸侧链而获得（见图1）[28]，相对分子质量为3 751.2。由于此脂肪酸侧链的存在，致使该药与血浆白蛋白的可逆性非共价键结合增加，这不仅使得该药能暂时躲避二肽基肽酶-4（DPP-4）的降解作用，还使得该药因与白蛋白形成可逆的复合体而缓慢释放，导致其体内吸收与分布过程减缓，半衰期较天然 GLP -1明显延长（其静脉注射后半衰期延长至13 h）[29-30]。

图1 利拉鲁肽分子一级结构Figure 1 The primary structure of liraglutide

3.2.4 Tesamorelin 由加拿大Theratechnologies公司研制的tesamorelin(替莫瑞林)是2010年11月获美国FDA批准的首个用于治疗HIV相关性脂肪代谢障碍综合征药物。该药是一种人工合成的新型人生长激素释放因子（GRF）类似物，含有44个氨基酸，N端酪氨酸残基上附着一个3-己烯酰基（见图2）[30]；其游离碱的相对分子质量为5 135.9，与天然GRF相比，稳定性提高且半衰期延长。该药作用机制与天然GRF相似，可激活GRF受体，促进生长激素（GH）的释放，而GH则通过与靶细胞上特异性受体相互作用，发挥药理作用，其靶细胞包括软骨细胞、成骨细胞、肌细胞、肝细胞和脂肪细胞[30-31]。

图2 替莫瑞林的结构Figure 2 The structure of tesamorelin

3.2.5 Bydureon 由美国Amylin公司研发的Bydureon是exenatide（艾塞那肽）的长效缓释剂型，于2011年6月和2012年1月分别获欧盟和美国FDA批准上市。艾塞那肽为人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的类似物，与GLP-1具有相同的生理功能，适用于治疗二甲双胍或磺酰脲类降糖药单用以及二者联用仍未能有效控制血糖的2型糖尿病患者[1,32]。

4 国内多肽药物的发展近况

4.1 研发概况

进入21世纪以来，随着各项多肽合成技术的日趋成熟以及设备和原辅材料的充足供应，国内医药企业开始具备大规模生产合成多肽药物的能力，对多肽药物的研发已由跟踪研究与创仿相结合的开发阶段，开始步入自主创新时期。目前在国内上市的化学合成多肽药物共有26个品种，其中17种已实现国产化；我国自主研发且仅在国内上市的多肽药物有20多个品种，但绝大多数是从动植物中提取的多肽及与其他成分的混合物。与国际市场相比，国内多肽药物行业尚处于起步阶段，但在国家“863”高科技发展计划和重大新药创制科技重大专项的扶持下，国内很多企业和科研机构加大了对多肽药物的研究与开发力度。我国以天津扶素和重庆前沿生物技术公司、中国药科大学等为代表的一些企业、院校也开始进行化学合成多肽药物的自主研发。

4.2 自主研发并进入临床研究的主要多肽药物

4.2.1 酪丝缬肽 酪丝缬肽（tyroservaltide）是由我国一泰医药研究（深圳）有限公司和康哲医药研究（深圳）有限公司自主研发的小分子三肽化合物，序列为Tyr-Ser-Val，于2005年获我国国家食品药品监督管理局（CFDA）批准进入临床。临床前研究显示，该药能诱导人肝癌BEL-7402细胞株凋亡，降低肿瘤组织中增殖细胞核抗原的表达；可抑制小鼠黑色素瘤B16F10细胞株的生长及转移；能抑制肝癌细胞HCCLM3细胞株的增殖，且在基因水平上抑制肝癌细胞血管生成相关因子的表达。目前该药的Ⅰ期临床试验已完成，准备进入Ⅱ期临床研究[33-34]。

4.2.2 西夫韦肽 西夫韦肽（sifuvirtide）由天津扶素生物技术公司自主研发，为我国首个获美国专利授权的抗艾滋病药物，其国际专利已进入欧洲、日本、俄罗斯等国家和地区。该药是依据艾滋病病毒膜融合蛋白gp41的空间结构而设计合成的新一代膜融合抑制剂，含有36个氨基酸，其通过与HIV-1的gp41蛋白特异性结合，阻断病毒包膜与宿主细胞膜的融合，进而阻止病毒RNA进入宿主细胞，在细胞外发挥抗病毒作用。该药的效价比T-20（Fuzeon，2013年3月获美国FDA批准的抗艾滋病药物）高20倍，并对T-20耐药病毒株具有显著抑制作用，目前已进入Ⅱ期临床试验[35-37]。该药已受到多个国内外知名艾滋病研究单位和专家的高度评价，若获准上市，将是我国生物技术领域的一项重大突破。

4.2.3 艾博卫泰 艾博卫泰（albuvirtide）是重庆前沿生物技术公司自主研制的长效抗艾滋病新药，采用固相合成和化学修饰方法制备。其以HIV-1膜蛋白gp41为靶点设计，为含36个氨基酸的gp41变体多肽。该药的给药周期间隔较长，可降低患者耐药性的发生率；而且，其对艾滋病患者接受抗逆转录病毒治疗后容易出现的肝细胞损伤及中枢神经系统疾病等不良反应也有明显的缓解作用。该药是全球第1个长效HIV融合抑制剂，获得中国及美国专利授权，并在专利优先权期内注册了世界专利[38-39]。该药于2008年3月获准进入Ⅰ期临床试验，目前处于Ⅱ期临床阶段。

4.2.4 安替安吉肽 安替安吉肽由中国药科大学与内蒙古奇特生物高科技术（集团）有限公司合作开发，为1.1类抗肿瘤化学新药，于2013年9月通过CFDA审批，获得临床批件。该药含有18个氨基酸，具有靶向抗肿瘤作用。临床前研究发现，该药能有效结合于肿瘤高表达受体αvβ3，生物活性显著，可有效抑制人非小细胞肺癌、肝癌及胃癌细胞增殖，并能显著抑制黑色素瘤及乳腺癌的转移；其安全性好，最大耐受剂量为有效剂量的800倍；因主要作用于内皮细胞，而内皮细胞不易发生突变，故其不易致肿瘤产生耐药性[40-41]。该药已申请多项国内及国际专利，目前准备进入Ⅰ期临床研究，其有望成为我国第1个整合素阻断剂类抗肿瘤多肽药物，同时该药的其他适应证也正在开发中。

中国药科大学同时还在开展PEG-HM-3、AP25、EDSM等抗肿瘤多肽新药的研究，预计在2～3年内将至少再申报一类多肽新药的临床研究。

5 结语

多肽药物与传统化学药物相比优点很多，但也存在不足，如稳定性差、半衰期短等，进而造成给药频繁、治疗成本高。目前主要可通过2种途径来克服多肽药物的上述缺点：1）选择合适的给药途径，以提高多肽药物的生物利用度；2）对多肽药物进行合理的化学修饰，以优化其代谢动力学特性，从而延长其半衰期。目前多肽药物的主要给药途径为注射，此外还有经鼻腔、口腔、肺部、眼、舌头、直肠、阴道、皮肤以及口服等非注射给药途径；而多肽药物的修饰方法主要有主链末端修饰、侧链修饰、环化、聚乙二醇（PEG）修饰、氨基酸替换及糖基化修饰等[3,42-43]，其中多肽药物的PEG修饰已发展得比较成熟，如PEG 化重组集成干扰素变异体（PEG-IFN-SA）注射液、PEG修饰胰岛素、PEG修饰人甲状旁腺素(1-34)等均已成功上市，并得到广大患者的认可。

全球对高效低毒药物的迫切需求确立了多肽药物研发的广阔市场，而化学合成是研发多肽药物的重要手段，且对多肽进行合理修饰或改进制备方法，则是此类新药研发的有效途径。我国在天然产物及海洋生物研究领域具有十分有利的资源条件，为多肽药物的创新和研发奠定了良好基础。可以相信，未来将会有更多新型多肽药物被开发并进入临床应用，给广大患者带来福音。

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Current Development of Peptide Drugs

NIE Caihui, XU Hanmei
(School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China)

With growing maturation of biotechnology and peptide synthesis techniques, more and more peptide drugs have been developed and applied in clinic. Peptide drugs, which have a broad range of indications and show high safety and signifcant effcacy, have been widely used in the prevention, diagnosis and treatment of many diseases such as cancer, hepatitis, diabetes and AIDS, possessing broad development prospects. The sources, characteristics and preparation methods of peptide drugs were briefy introduced. Especially, the research and development profles of peptide drugs both at home and abroad, the main peptide drugs approved abroad in recent years and the main peptide drugs developed independently and entered into clinical trials in our country were reviewed in this paper.They will provide a reference for the future development of this class of new drugs.

peptide drug; development; marketing approval; clinical trial; indication

R977.4

A

1001-5094（2014）03-0196-07

接受日期：2014-01-03

项目资助：国家 863 计划课题“多肽分子药靶发现与药物设计技术”（2012AA020304）；中央高校基本科研业务费专项资金（JKQZ2013025）；江苏省创新团队计划

*通讯作者：徐寒梅，教授；

研究方向：多肽类药物研究与开发；

Tel: 025-86185437；E-mail: 13913925346@126.com