肼基吡啶类化合物合成

(西华大学物理与化学学院，四川 成都 610039)

肼基吡啶及其卤代衍生物是一类十分重要的精细化工中间体，广泛应用于医药与农药等领域[1-2]。它们可以用于合成吡唑、哒嗪、三唑等各类杂环化合物。6-氯-2-肼基吡啶可以与原甲酸三乙酯关环合成[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶[3]；4-肼基吡啶可与2,3-二氯丙腈合成4-(1氢-吡唑-1-基)吡啶[4]；2-肼基吡啶与尿素合成[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3(2氢)-酮[5]；2-肼基吡啶与乙酰乙酸乙酯合成3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1氢-吡唑-4(5氢)-酮[6]。本研究报道了肼基吡啶及一系列卤代肼基吡啶的合成，对比阐述了不同活性卤代吡啶与水合肼进行反应需要的不同反应条件，分析了原因。

1 实验部分

1.1 实验试剂和仪器

核磁共振仪( BRUKER ADVANCE 400MHz)；高效液相色谱(Agilent1100)；X-4 数字显示显微熔点测定仪(巩义市英峪予华仪器厂)；傅立叶变换红外光谱仪(美国Niconet 380)。2-氯吡啶、2,6-二氯吡啶、2,3,5,6-四氯吡啶由百灵威科技有限公司提供； 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶由梯希爱(上海)化成工业发展有限公司提供；2,3,5-三氯吡啶、2,5-二氯吡啶参考文献[7]合成。高效液相色谱用甲醇由赛默飞世尔科技(中国)有限公司提供。其余试剂均为分析纯，成都市科龙化工试剂厂提供，买回即用，使用前未进一步纯化。

1.2 高效液相色谱分离条件

色谱柱为Wondasil C18柱 (250 mm×4.6 mm×5 μm)。流动相为甲醇-水(体积比9∶1)，等度洗脱，流速为1 mL/min。待分析样品用色谱甲醇配制成0.2 mg/mL，进样量为10 μL。紫外检测器波长为254 nm，柱温为30 ℃。

1.3 2-肼基吡啶(2a)的合成

在250 mL三颈瓶中加入2-氯吡啶(1a)11.4 g(0.10 mol)和80%水合肼31.3 g(0.5 mol)，正丁醇100 mL加热到弱回流条件下反应48 h(图1，R1=R2=R3=R4=H)，TLC薄层板监测原料反应完后减压蒸尽正丁醇，真空干燥，粗品经过硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯体积/石油醚体积=1/2)得到白色固体2-肼基吡啶(2a)10.2 g，收率93.7%。熔点：46～47 ℃(文献值1[9]：49～50 ℃；文献值2[10]：46～47 ℃)，高效液相分析归一法含量99.2%。IR(cm-1):3325(NH), 1626(C-N), 1491(C-C)。

图1 2-肼基吡啶衍生物的合成

1.4 6-氯-2-肼基吡啶(2b)的合成

在三颈瓶中加入2,6-二氯吡啶(1b)14.8 g(0.10 mol)和80%水合肼25.0 g(0.4 mol)，正丁醇120 mL加热到回流条件下反应2.5 h(图1，R1=R2=R3=H，R4=Cl)，反应完后减压蒸尽正丁醇，真空干燥，用甲苯重结晶，得到6-氯-2-肼基吡啶(2b)13.5 g，收率93.9%，高效液相分析归一法含量98.7%。熔点：118.5～119.5 ℃(文献值[11]：118～120 ℃)。1H NMR (CDCl3) δ: 4.17 (2H, br s, NH2), 6.52 (1H, d,J=7.3 Hz, 3-H), 6.61 (1H, d,J=8.0 Hz, 5-H), 7.45 (1H, dd,J=7.3 Hz, 8.0 Hz, 4-H), 7.82(1H, br s, NH)。

1.5 5-氯-2-肼基吡啶(2c)的合成

在三颈瓶中加入2,5-二氯吡啶(1c)14.8 g(0.10 mol)和80%水合肼31.3 g(0.5 mol)，正丁醇120 mL加热到回流条件下反应4 h(图1，R1=R2=R4=H，R3=Cl)，反应完后减压蒸尽正丁醇，真空干燥，用甲苯重结晶，得到5-氯-2-肼基吡啶(2c)12.9 g，收率90.0%。熔点：121～122 ℃(文献值[12]：123～125 ℃)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.13 (br s, 2H, NH2), 6.69 (dd,J= 8.96, 0.28 Hz, 1H), 7.45 (dd,J= 8.91, 1.28 Hz,1H), 7.61 (s, 1H, NH), 7.92 (dd,J= 2.58, 0.56 Hz, 1H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 160.9, 145.5, 137.0, 117.8, 107.6。

1.6 3,5-二氯-2-肼基吡啶(2d)的合成

在三颈瓶中加入2,3,5-三氯吡啶(1d)9.1 g(0.05 mol)和80%水合肼31.3 g(0.5 mol)，甲醇80 mL加热到回流条件下反应5 h(图1，R1=R3=Cl，R2=R4=H)，反应完后减压蒸尽正丙醇，真空干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到3,5-二氯-2-肼基吡啶(2d) 8.3 g，白色片状晶体，收率92.7%。熔点：177～178 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.96 (br s, 2H, NH2), 6.23 (br s, 1H, NH), 7.50 (d,J= 1.8 Hz, 4-H), 8.05 (d,J= 1.8 Hz, 6-H).13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 154.2, 144.1, 135.8, 120.3, 114.6。

1.7 3-氯-5-三氟甲基-2-肼基吡啶(2e)的合成

在三颈瓶中加入2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(1e)10.8 g(0.05 mol)和80%水合肼25.0 g(0.4 mol)，甲醇80 mL加热到回流条件下反应3 h(图1，R2=R4=H，R1=Cl，R3=CF3)，反应完后减压蒸尽甲醇，真空干燥，粗品经过硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯体积/石油醚体积=1/2)得到白色固体3-氯-5-三氟甲基-2-肼基吡啶(2e)6.1 g，收率57.8%。白色固体，熔点：84～85 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.06 (br s, 2H, NH2), 6.76 (br s, 1H, NH), 7.59 (dd, 1 H, 4-H,J4,6= 2.1 Hz,JH,F= 0.4 Hz), 8.29 (m, 1 H, 6-H,J4,6= 2.1 Hz,JH,F= 0.9 Hz)。13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 157.3, 143.5, 133.2, 123.0(q, CF3,JC,F= 269.0 Hz), 116.9, 114.2。

1.8 3,5,6-三氯-2-肼基吡啶(2f)的合成

在三颈瓶中加入2,3,5,6-四氯吡啶(1f)10.8 g(0.05 mol)和80%水合肼25.0 g(0.4 mol)，甲醇80 mL加热到50 ℃下反应4 h(图1，R1=R3=R4=Cl，R2=H)，反应完后减压蒸尽甲醇，真空干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到3,5,6-三氯-2-肼基吡啶(2f)9.7 g，收率91.3%。熔点：158～160 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.93 (br s, 2H, NH2), 6.32 (br s, 1H, NH), 7.55 (s, 1 H, 4-H)。

2 结果与讨论

2.1 原料自身活性对亲核取代反应的影响

氯代吡啶与水合肼反应机制属于芳香亲核取代反应(SNAR)机制，被亲核取代位置，电子云密度越低，反应活性越高。在最初的条件探索过程中，对于不同底物1 mmol，80%水合肼10 mmol，乙醇作为溶剂，在回流条件下反应4 h，考察了不同底物的转化率(高效液相色谱归一法)(表1)。在该条件下，2,3,5,6-四氯吡啶、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与水合肼反应速度很快，4 h转化率接近100%；2,3,5-三氯吡啶4 h转化率很低，只有6.2%；活性更低的2,6-二氯吡啶、2,5-二氯吡啶、2-氯吡啶在该条件下，基本检测不到产物的生成(表1)。在完成上述实验后，对这类底物反应活性有一个初步认识，我们选择不同溶剂来达到反应所需要的不同温度，并用薄层色谱和液相色谱进行反应中控，使所有反应的转化率都达到99%以上，得到不同实验结果(表2)。

表1 不同底物在相同反应条件下转化率

表2 不同底物在经过优化后的不同反应条件下收率

2.2 底物为2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶反应中主要杂质分析

从表1、表2可以看出，当底物为2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，反应速度很快，但是最后的收率却至少比其他底物低30 %，主要原因是反应中有一个显著副产物生成(图2)。产生这种副产物的原因是由于三氟甲基(CF3)为强吸电基，导致与之直接相连的碳上缺电性明显，使该碳容易受到水合肼的亲核进攻，产生图2所示副产物。

图2 3,5,6-三氯-2-肼基吡啶合成中副产物

3 结论

本研究报道了采用不同氯代吡啶合成对应的肼基吡啶及卤代肼基吡啶所需要的反应条件，发现含吸电子基团越多，越有利于反应进行，反应条件越温和。对比了在相同反应条件下，不同氯代吡啶的转化率差别。最后，指出底物为2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶时合成收率显著比其他底物低的原因是由于产生了大量副产物5,6-二氯-3-肼基吡啶。

[1]Ju Y，Varma R S. Microwave-assisted Cyclocondensation of Hydrazine Derivatives with Alkyl Dihalides or Ditosylates in Aqueous media: Syntheses of Pyrazole Pyrazolidine and Phthalazine Derivatives[J]. Tetrahedron Lett, 2005, 46(18): 6011-6014.

[2]Polshettiwar V,Varma R S. Greener and Rapid Access to Bio-active Heterocycles: Room Temperature Synthesis of Pyrazoles and Diazepines in Aqueous Medium[J]. Tetrahedron Lett, 2008, 49(6): 397-400.

[3]Aicher T, Boyd S,Chicarelli M, et al. 2-aminopyridene Analogs as Glucokinase Activators:WO, 20081187186[P]. 2008-06-16.

[4]Bleicher K,Flohr A,Zbinden K, et al. Nitrogen-conyaining Heteroaryl Derivatives: US, 2011 183979[P]. 2011-05-03.

[5]Norio Sakai, Makoto Funabashi, Satoshi Minakata ,et al. Synthesis of New Mesomeric Betaines Containing a Triazolopyrdiniumolate System and Their Unexpected Function as Masked Isocyanates[J]. HETEROCYCLES, 2000, 53(2): 265-270.

[6]Duffy, Kevin J,Darcy, et al. Hydrazinonaphthalene and Azonaphthalene Thrombopoietin Mimics Are Nonpeptidyl Promoters of Megakaryocytopoiesis [J].Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(22)：3730-3745.

[7]Stanley D,Mcgregor, Herman O. Senkbeil, Method for Preparing 2,5-dihalo- and 2,5,6-trihalopyridines：US, 19763947457 [P]. 1976-12-07.

[8]Potts K T, Burton H R. 1,2,4-Triazoles XII Derivatives of the s-Triazolo[4,3-a]pyridine Ring System[J]. Journal of Organic Chemistry, 1966, 31 (1): 251-260.

[9]Alhaider, Abdulqader A,Abbdelkader M,et al. Design, Synthesis and Pharmacological Activities of 2-substituted 4-phenylquinolines as Potential Antidepressant Drugs[J] .Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28(10): 1394 -1398.