聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林对慢性丙型肝炎肝纤维化的影响

徐江海

聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林对慢性丙型肝炎肝纤维化的影响

徐江海

目的 研究聚乙二醇化干扰素(PEG-IFNα-2a)联合利巴韦林(RBV)治疗慢性丙型肝炎(CHC)对肝纤维化的影响。方法 选择65例CHC患者均给予PEG-IFNα180 μg/周联合RBV 800～1000 mg/d, 疗程48 周, 观察HCVRNA、丙氨酸氨基转移酶(ALT)的变化, 根据肝脏弹性测定(fibroScan, FS)结果,将肝脏纤维化分为F0～F4共五级, 比较不同治疗阶段肝脏纤维化的变化。结果 治疗后, FS值明显下降, 治疗48周后HCVRNA阴转率58.46%, 随访24周持续病毒学应答(SVR)率53.85%, 与文献报道相符, ALT明显改善, 与治疗前相比, 差异有统计学意义, P＜0.05。结论 PEG-IFNα-2a联合RBV治疗CHC可改善肝纤维化, 有效降低ALT, 抑制HCVRNA。FS具有准确、方便、可重复性强等优点, 可用于CHC治疗过程中肝纤维化的监测。

肝炎；丙型；慢性；Fibroscan；肝纤维化；监测

丙型肝炎起病隐匿, 慢性化率高, 早日规范治疗具有重要意义。到目前为止, 丙型肝炎最有效的抗病毒方案是聚乙二醇化干扰素(PEG-IFNα-2a)联合利巴韦林(RBV)［1］, 在抗病毒的同时可使肝纤维化得到缓解。肝脏弹性测定(fibroScan, FS)是肝纤维化无创检查新技术, 具有准确、方便、可重复性强等优点, 在临床上得到越来越广泛的应用和认可［2］。在抗病毒治疗过程中, 动态观察肝脏FS值, 可以了解肝纤维化的改善情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2010年1月～2012年10月收治的慢性丙型肝炎患者65例, 其中男性39例, 女性26例, 年龄21～58岁, 病程3～15年, 根据临床表现、实验室检查、超声影像学检查, 所有病例均确诊为慢性丙型肝炎, 诊断标准依据2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》［3］和2004年《慢性丙型肝炎防治指南》［4］。入选标准为：抗-HCV阳性, HCVRNA阳性, ALT介于正常值上限的1.5～10倍之间,近6个月内未曾接受过抗病毒药物及免疫调节剂治疗；排除妊娠、精神疾病、癫痫、心脏病、自身免疫性疾病、肾功能不全、血红蛋白病、甲状腺疾病、肝硬化、肝癌、脂肪肝、药物性肝损害及丙型肝炎病毒以外的其它肝炎病毒感染。

1.2 治疗方法 所有患者入院后常规诊疗护理, 抗病毒治疗均采用以下治疗方案：PEG-IFNα-2a 180 μg, 每周一次皮下注射, 联合口服RBV 800～1000 mg/d, 疗程48周。所有患者治疗前均签署知情同意书。

1.3 检测方法 治疗初期每2周检测一次血常规、肝功能(日本奥林巴斯-640全自动生化分析仪), 稳定后改为每12周检测一次。每12周检测HCVRNA定量(PCR技术)、FS值。疗程结束后随访24周。

FS值检测：FibroScan为法国Echosens SA公司产品, 检测方法及参考值参照FibroScan用户手册。为得到可靠的肝脏弹性值(单位：kPa), 需要进行至少10次有效测量, 取中位数为最终测定结果, 纤维化程度分级分别用F0～F4表示。

1.4 疗效评价标准 病毒学应答标准：快速病毒学应答(RVR)：治疗4周血清HCVRNA定量检测阴性；治疗结束时病毒学应答(ETVR)；持续病毒学应答(SVR)：治疗结束至少随访24周, HCVRNA定量阴性。

1.5 统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件分析, 正态分布数据以( x-±s)表示, 组间比较应用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

抗病毒治疗后纤维化的变化情况 治疗前FS值中位数为11.2 kPa, 治疗12周时为10.8 kPa, 24周时为8.7 kPa, 48周时为6.2 kPa, 停药 24周后为5.5 kPa。经非参数检验后, 各组FS值与治疗前比较, 差异均有统计学意义, P＜0.05。依据不同治疗阶段的FS值, 12例纤维化级别降低2级, 21例降低1级, 6例纤维化消失, F0～F4各组人数分布情况出现了明显变化, 具体分布情况见表1。

表1 不同治疗阶段F0～F4各组人数分布表(例)

标准抗病毒治疗48周时HCVRNA阴转率58.46%(38例),随访24周SVR率为53.85%(35例), 与文献基本相符［5］。治疗前ALT平均值为103.82 U/L, 治疗后降至28.36 U/L, 治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.01)。

3 讨论

感染丙型肝炎病毒(HCV)的慢性化率相当高, 达60%～85%［6］, 由于HCV在复制过程中依赖RNA的RNA聚合酶缺乏矫正功能, 复制过程容易出错；同时由于机体免疫压力, 使HCV不断发生变异, 甚至在同一时间出现准种毒株,来逃避机体的免疫监视, 导致慢性化。一旦慢性肝炎发生后, HCVRNA滴度开始稳定, 病毒很难自发清除。研究表明, CHC患者中有20%～30%可进展为肝硬化, 继而发生肝癌等严重肝脏疾病。尽早抗病毒治疗可以清除或抑制体内的HCV, 改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌。所以, 抗病毒治疗成为治愈丙型肝炎的关键。目前, PEG-IFN联合RBV是治疗慢性丙型肝炎的标准治疗方案, 该方案不仅大大提高HCVRNA的持续病毒学应答率, 而且, 肝组织学改善率也明显高于普通干扰素, 甚至PEG-IFN治疗无病毒学应答的患者, 仍有47%的患者获得了组织学改善［7］。

目前肝穿刺活组织检查仍然是诊断肝纤维化的“金标准”, 但因其有创伤性, 不易被患者接受, 不宜频繁多次活检；同时因活检穿刺标本小, 常有病理诊断误差, 只有65%的标本的纤维化分期诊断正确［8］。此外, 肝纤维化是一个损伤和修复的动态发展过程, 通过一次肝穿刺不能把肝纤维化的发展过程反映出来［9］。

FibroScan 是一种基于瞬时弹性剪切波技术的无创肝纤维化检测方法。由于瞬时弹性剪切波传播速度与所检测的媒介硬度呈正比, 因此可以通过测定其传播速度来计算肝脏的硬度值。反映弹性波的传播越快, 所检测的组织硬度越大。临床研究表明, FibroScan在诊断肝纤维化和肝硬化方面有极好的敏感性和特异性。与肝组织活检相比, FibroScan具有快速、无创、价格低、可重复性强［10］等优势, 已逐渐被广大医务人员和患者接受。

FS值和肝纤维化的相关性已得到越来越多的验证, Takemoto等［11］对44例HCV感染者的研究发现, FS值与肝纤维化指标以及血小板数量的相关性都很高, 与肝组织活检结果相比, 随着FS值的增高, 组织学肝纤维化程度也越高,若FS＞15 kPa, 提示患者有重度肝纤维化。因FS值对诊断肝纤维化和肝硬化的价值较高, 故可部分替代肝组织学活检［12］。

本研究在Peg-IFN联合RBV治疗CHC过程中, 于12周、24周、48周及治疗结束24周分别检测HCVRNA、肝功能和FS值等指标, 结果显示随着疗程的延长, FS值逐渐下降,肝功能逐渐恢复, 病毒定量下降, 各项指标差异均有统计学意义(P＜0.05)。

Peg-IFN联合RBV是治疗CHC的标准治疗方案, 不仅能抑制病毒, 改善肝功能, 还可改善肝纤维化。FibroScan可动态观察肝纤维化的变化, 具有操作简便、无创、可重复性强的特点, 值得在临床上进一步推广。

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［12］ Clark PJ, Patel K.Noninvasive tools to assess liver disease.Curr Opin Gastroenterol, 2011,27(3):210-216.

455000 河南省安阳市第五人民医院