低分子肝素治疗早发型重度子痫前期的临床资料回顾

罗穗豫 王瑜

·论著·

低分子肝素治疗早发型重度子痫前期的临床资料回顾

罗穗豫 王瑜

目的 应用低分子肝素治疗早发型重度子痫前期, 探索其治疗的有效性。方法 选取2012年8月～2013年8月在河南省人民医院产科住院的早发型重度子痫前期患者60例, 随机分为治疗组与对照组各30例。对照组给予硫酸镁针、心痛定片常规解痉、降压治疗, 观察组在此基础上加用低分子肝素钙针 (商品名:速碧林), 脐周皮下注射, 4100 U/d, 连续7 d, 隔周重复疗程。比较应用低分子肝素治疗前后的凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、凝血酶时间(thrombin time, TT)、D-二聚体, 用彩超多普勒测量胎儿的脐动脉、大脑中动脉的S/D值, 并记录分娩结局。结果 治疗组治疗前后脐动脉S/D、大脑中动脉S/D、TT、D-二聚体的指标变化差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后两组脐动脉S/D、大脑中动脉S/D、D-二聚体的指标变化差异有统计学意义(P＜0.05)。两组的Apgar评分、出生体重、胎儿死亡率差异有统计学意义(P＜0.05)。产后出血量两组差异无统计学意义。结论 应用低分子肝素钙可明显改善母体的病理性高凝状态, 改善新生儿预后, 不增加产后出血量, 应用于治疗早发型重度子痫前期是安全有效的。

早发型重度子痫前期；低分子肝素；病理性高凝状态

早发型重度子痫前期是指发生于妊娠34周之前的重度子痫前期, 它是因高凝状态、纤维蛋白沉积、血栓相关的内皮细胞损伤和组织缺血而导致的多系统功能紊乱。有胎盘组织病理研究表明：血管内血栓是先兆子痫的病因之一。抗凝治疗可以对抗血液高凝, 改善微循环, 保护胎盘及全身各重要器官的血液灌注, 日益受到临床医务工作者的关注［1］。低分子肝素针(low molecular weight heparin, LMWH)在2008年美国胸科医师协会(ACCP8)制定的溶栓与抗栓指南［2］建议中推荐级别增强, 指出可用于妊娠期高血压疾病、胎盘功能低下、胎儿生长受限等, 同时还可用于产科弥漫性血管内凝血抢救等［3］。本研究应用低分子肝素治疗早发型重度子痫前期, 探索其治疗的有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年8月～2013年8月在河南省人民医院产科住院的早发型重度子痫前期患者60例, 随机分为治疗组与对照组各30例, 两组患者年龄、孕龄、孕产次差异均无统计学意义, 排除严重心、肝、肾疾病及出血性疾病,近期无抗凝药物使用史、肝素过敏史及其他妊娠合并症及并发症。以发病时孕周＜34周定义为早发型子痫前期, 子痫前期的诊断标准参照《妇产科学》［4］。

1.2 实验方法 对照组给予硫酸镁针、心痛定片常规解痉、降压治疗, 观察组在此基础上加用低分子肝素钙针 (商品名：速碧林), 脐周皮下注射, 4100 U/d, 连续7 d, 隔周重复疗程,拟终止妊娠前24 h停药, 比较应用低分子肝素治疗前后的凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、凝血酶时间(thrombin time, TT)、D-二聚体, 用彩超多普勒测量胎儿的脐动脉、大脑中动脉的S/D值, 并记录分娩结局。

1.3 仪器及检测方法

1.3.1 凝血仪器为德国AMELUNG AMAX 200 plus 型全自动血凝分析仪, 试剂及质控品均为原装配套, 每日质控结果均在质控范围内。超声仪器采用GE E8三维超声多普勒仪。

1.3.2 检测方法

1.3.2.1 凝血 空腹采取受检者肘前静脉血1.8 ml注入一次性专用血凝管枸橼酸钠溶液1：9抗凝, 充分混匀后离心,分离出血浆(血浆无黄疸、溶血及脂血), 在＜2 h测定。

1.3.2.2 超声 受检孕妇取仰卧位, 超声查找脐带走行分布情况, 在脐带入胎儿腹部处作为血流取样部位, 声速与血流夹角＜60°, 在胎儿安静时应用彩色多普勒及脉冲多普勒检测胎儿脐动脉的收缩期最大流速(S) 与舒张期末流速(D) 的比值(S/D), 为减少胎心率及胎儿活动等因素影响, 取5个波形的平均值作记录。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计分析软件, 计量资料用( x-±s)表示, 计数资料采用t检验, P＜0.05为差异有统计学意义。

1.5 终止妊娠的指征及方式

1.5.1 终止妊娠的指征 ①孕周在37周以上；②子痫前期经治疗无好转：血压不能控制, 蛋白尿进行性增加, 器官功能障碍, 胎盘功能障碍, 胎儿宫内发育迟缓等；③子痫控制2 h后；④胎盘早剥。

1.5.2 终止妊娠方式 胎死宫内且无胎盘早剥的患者选择阴道分娩；其余患者选择剖宫产终止妊娠。

2 结果

2.1 观察组治疗前后指标变化 观察组治疗前脐动脉S/D为(3.56±0.38), 大脑中动脉S/D为(3.25±0.34), TT(10.95±1.12)s, PT(11.67±1.31)s, D-二聚体(0.79±0.11)μg/L；应用解痉、降压及LMWH治疗后脐动脉S/D为(2.95±0.24), 大脑中动脉S/ D为(4.37±0.21), TT(13.51±2.12)s, PT(12.54±1.12)s, D-二聚体(0.33±0.06)μg/L, 见表1。治疗前后脐动脉S/D、大脑中动脉S/D、TT、D-二聚体的指标变化差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 观察组与对照组治疗后指标对比 观察组治疗后脐动脉S/D为(2.95±0.24), 大脑中动脉S/D为(4.37±0.21), TT (13.51±2.12)s, PT(12.54±1.12)s, D-二聚体(0.33±0.06)μg/L；对照组治疗后脐动脉S/D为(3.52±0.34), 大脑中动脉S/D为(3.18±0.23), TT(11.01±1.11)s, PT(10.34±1.32)s, D-二聚体(0.86±0.23)μg/L, 见表2。两组脐动脉S/D、大脑中动脉S/D、D-二聚体的指标变化差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 分娩情况 对照组胎死宫内3例(3/30, 10%), 行引产阴道分娩, 其余行剖宫产分娩, 平均分娩孕周(32.62±3.22)周, Apgar评分＜7分17例(17/27, 62.96%), 平均出生体重(1185.62±320.00)g, 产后出血量(305.44±63.98)ml；观察组胎死宫内1例(1/30, 3.33%), 行引产阴道分娩, 其余行剖宫产分娩, 平均分娩孕周(33.65±1.32)周, Apgar评分＜7分11例(11/29, 37.93%), 平均出生体重(1371.14±435.71)g, 产后出血量(358.32±35.23)ml。见表3。两组的Apgar评分、出生体重、胎儿死亡率差异有统计学意义(P＜0.05)。产后出血量两组差异无统计学意义。

表1 观察组治疗前后指标变化

表1 观察组治疗前后指标变化

注：a表示与治疗前相比有统计学意义(P＜0.05)

观察组脐动脉S/D大脑中动脉S/DTT(s)PT(s)D-二聚体(μg/L)治疗前3.56±0.383.25±0.3410.95±1.1211.67±1.310.79±0.11治疗后2.95±0.24a4.37±0.21a13.51±2.12a12.54±1.120.33±0.06a

表2 观察组与对照组治疗后指标对比

表2 观察组与对照组治疗后指标对比

脐动脉S/D大脑中动脉S/DTT(s)PT(s)D-二聚体(μg/L)对照组3.52±0.343.18±0.2311.01±1.1110.34±1.320.86±0.23观察组2.95±0.244.37±0.2113.51±2.1212.54±1.120.33±0.06

表3 两组分娩情况比较

3 讨论

妊娠期随着血压升高, 血管内皮细胞受损加重, 大量表达的组织因子(tissue factor, TF)激活外源性凝血途径, 而其下方暴露的胶原与凝血因子Ⅻ结合, 激活内源性凝血途径, 产生大量的凝血酶, 使机体处于高凝状态, 形成的血栓会导致胎盘梗死、胎盘早剥和胎盘缺血缺氧胎儿发育迟缓［5］。凝血因子Ⅻa和Ⅻf还可相继激活纤溶、激肽和补体系统, 从而进一步发展为DIC。有学者认为, 妊娠高血压疾病本身就是一种慢性DIC的过程［6］。

观察组治疗前血浆D-二聚体为(0.79±0.11)μg/L, 提示患者血液高凝状态及纤溶亢进状态严重, 治疗后D-二聚体为(0.33±0.06)μg/L, 指标变化差异有统计学意义, 提示孕妇的病理性高凝状态得到纠正, 降低了DIC、HELLP综合征的发生率。

脐带是孕妇与胎儿进行营养物质供应、气体交换和代谢废物排出的通道, 随着妊娠的发展, 血管数量增多, 面积增加, 胎盘血流阻力下降, 脐动脉多普勒频谱示S/D值逐渐降低, 在晚孕期S/D＜3。重度子痫前期时全身中小动脉痉挛,胎盘绒毛血管痉挛、栓塞, 绒毛小动脉管腔横断面积减小,胎儿-胎盘循环阻力增加, 脐动脉S/D增高, 本研究的观察组及对照组在治疗前脐动脉S/D值均＞3, 胎盘血流灌注减少,影响胎儿生长。应用低分子肝素针治疗后观察组的脐动脉S/ D值降至3以下, 与对照组的差异有统计学意义(P＜0.05)。

大脑中动脉是大脑半球血供最丰富的血管, 提供大脑半球 80%的血液供应, 可反映颅脑血液循环的动态变化。正常妊娠胎儿大脑中动脉血流各测值均随妊周增加而呈下降趋势。有报道［7］认为当胎儿大脑中动脉血流S/D＜4可作为胎儿中枢神经系统缺氧的临界值。观察组脐动脉、大脑中动脉S/D值较治疗前明显改善(P＜0.05), 提示母体-胎盘血供改善, 有利于胎儿的生长发育, 可以延长孕周, 改善围生儿预后。低分子肝素可能的机制有：①通过疏通微循环,促进子宫胎盘血液循环；②与生长因子的结合, 明显改善胎盘循环： ③上调胎盘滋养细胞抗凋亡基因bcl-2的表达,抑制滋养细胞的过度凋亡, 维持胎盘功能； ④增强纤溶活性, 加强胎儿与母体之间的交换, 使羊水量增加和胎儿生长发育速度加快［8］。

低分子肝素可以选择性灭活凝血因子Ⅻa的活性, 而对凝血酶及其他凝血因子影响较小, 结合抗凝血酶(antithrombin, AT), 使抑制凝血酶的作用增加1000～2000倍, 对血小板的影响比肝素小, 既保持了肝素的抗凝作用, 又减少了出血的风险, 而且不会通过胎盘屏障, 不会引起胎儿畸形［9,10］。两组产后24 h的阴道出血量差异无统计学意义, 两组Apgar评分、平均出生体重、胎儿死亡率差异有统计学意义(P＜0.05)。提示常规剂量的LMWH并不增加出血的风险, 能够通过改善凝血功能而改善胎盘血供, 从而改善新生儿预后。

应用低分子肝素钙可明显改善母体的病理性高凝状态,改善新生儿预后, 不增加产后出血量, 应用于治疗早发型重度子痫前期是安全有效的。

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Clinical data review of low molecular weight heparin (LMWH) on early-onset severe preeclampsia

LUO Sui-yu, WANG Yu. Department of Obstetrics and Gynecology, People's Hospital of Zhengzhou University(Henan People's Hospital), Zhengzhou 450003, China

Objective To investigate the effect of low molecular weight heparin (LMWH) on earlyonset severe preeclampsia and analyze their pregnancy outcomes.Methods A total of 60 patients with early onset preeclampsia were selected in Henan Province People’s Hospital.The patients were randomly divided into observation group (n=30) and control group (n=30).The cases of the control group were treated with magnesium sulfate and nifedipine.The cases of the observation group were treated with magnesium sulfate, nifedipine and LMWH (FraxiParine).Prothrombin Time(PT), Thrombin Time (TT), D-Dimer, S/D value of fetal umbilical and middle cerebral arteries and pregnancy outcome were observed.Results S/D value of fetal umbilical and middle cerebral arteries, TT, DD after treatment in the observation group are different with that of before treatment.The differences of S/D value of fetal umbilical and middle cerebral arteries, DD, Apgar scores, birth weight, fetal mortality between the two groups was statistically significant (P＜0.05).The incidence of postpartum hemorrhage between two groups was shown no significant difference(P＞0.05).Conclusion The application of low molecular heparin in early onset severe preeclampsia can improve the hypercoagulabale state and maternal and fetal outcomes.The incidence of postpartum hemorrhage is not increased.

Early onset severe preeclampsia; Low molecular weight heparin; Pathological hypercoagulable state

2013河南省卫生厅医学科技攻关计划项目(项目编号：201303165)

450003 郑州大学人民医院暨河南省人民医院妇产科

王瑜 E-mail：yuw60@yahoo.com