胃肠道神经内分泌肿瘤的临床病理探讨

田琳 戚基萍

一、概述

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是一组来源于散在内分泌细胞的少见肿瘤，这些肿瘤在神经内分泌标志物的表达和生长形式上有一些共同的特点，他们可以分泌多肽从而引起激素分泌综合征[1]，胃肠道神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN)约占NEN的75%，占所有胃肠道肿瘤的2%[2]，有报道指出全球年发病率可达2.5～5/l00000，年患病率已高达35/100000[3]。美国1973～2004年发病率增加了5倍[4]，意大利1985～2005年发病率从0.7/10万增至1.6/10万(男)，0.3/10万增至2.1/10万(女)[5]，澳大利亚的发病率从1980～1989年的1.7/10万增至2000～2006年的3.3/10万[6]。我国对GEP-NEN的报道近年来有逐渐增多的趋势，由于目前我国尚未建立覆盖全国的肿瘤登记系统，缺乏权威的GEP-NEN流行病学数据，对现阶段GEP-NEN流行趋势临床特征以及防治状况不甚明了，缺乏与其他国家可比的数据信息。

胃肠道神经内分泌肿瘤相对于其他恶性上皮肿瘤而言，预后相对较好，但神经内分泌肿瘤的预后与其分级和分期密切相关，少数胃肠道神经内分泌肿瘤对化疗药抵抗，常常提示预后不佳。本文就目前胃肠道神经内分泌肿瘤的临床病理联系进行综述。

二、GEP-NEN的诊断

(一)临床症状

胃肠道神经内分泌肿瘤按临床症状分为两类[7]：非功能性和功能性，非功能性胃肠道神经内分泌肿瘤临床表现缺乏特异性，早期常常难以发现，其临床表现常常是肿瘤引起的局部症状，如疼痛、腹部包块、吞咽困难、呕吐、胃肠道出血、肠梗阻等，发生肝脏转移时还可引起黄疸、食欲不振等。功能性胃肠道神经内分泌肿瘤除具有非特异性表现外，还可因肿瘤分泌激素、多肽等而出现类癌综合征(carcinoid syndrome)，是最常见的功能性临床表现，发生机理多为肿瘤转移至肝脏，释放过多的血管活性物质(如5-羟色胺、血清素等)而无法灭活，直接进入血液循环导致的皮肤潮红、腹泻和腹痛、多汗、关节肿胀，发热等综合征[8]。长期的类癌综合征还可累及心脏，引起以右侧心瓣膜和心内膜为主的病变，临床上出现三尖瓣狭窄及关闭不全、肺动脉狭窄等为主的心脏疾病[9]。类癌危象(carcinoidcrisis)是指GEP-NEN患者短时间内释放大量生物活性胺类物质入血，引起的低血压(罕见高血压)、心律失常、喘鸣和谵妄状态。类癌危象常在介入操作、药物治疗、麻醉等情况下出现，原因是患者机体处于应激状态下，容易诱发活性胺类的释放。

GEP-NEN多缺乏特异性临床表现，单纯根据症状难以判断肿瘤类型，功能性GEP-NEN可分泌肽类或者胺类激素，因此可通过检测血液中这些肽类、激素或激素前体来诊断GEP-NEN。此外，功能性和非功能性GEP-NEN通常还会分泌其他物质，如嗜铬粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶等，也可作为生物学标志物用于GEP-NEN的诊断、疗效的评估和预后的判断。

(二)生化指标

1.嗜铬粒蛋白A(chromogranin A，CgA)：CgA在神经内分泌细胞的分泌颗粒中广泛存在，所有神经内分泌肿瘤中约50%～100%的患者血浆或血清CgA水平升高[10]，是目前公认的最有价值的肿瘤标志物。CgA诊断GEP-NEN的敏感性和特异性均在70%～100%之间[11]。CgA水平与发生转移的GEP-NEN严重程度相关[12]，国外学者认为CgA水平升高是否超过500～600 U/L是判定GEP-NEN为局限性还是已发生转移的重要依据[13]，GEP-NEN经手术治疗后CgA水平会相应降低[14]。因此，血CgA不仅可以用于诊断GEP-NEN，还可用于判断预后和监测肿瘤复发[15-17]。选择CgA检测方法以及解读结果时应注意，使用生长抑素类似物、质子泵抑制剂及肝功能或肾功能衰竭的患者中，可能引起CgA水平假性升高[18]。胰抑素(pancreastatin)是CgA和嗜铬粒蛋白B(chromogranin B，CgB)的衍生物，其水平不受上述因素的影响，且CgB的水平在某些CgA正常的GEP-NEN患者中也能出现升高，而胰抑素的水平仅在肿瘤发生转移时升高[19-20]。所以CgB和胰抑素两种因子可与CgA联合检测来进一步提高GEP-NEN诊断的敏感性和特异性。

2.5-羟吲哚乙酸：空腹血浆5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid，5-HIAA)或/和24小时尿液5-HIAA对诊断GEP-NEN很有价值[21]。5-HIAA是5-羟色胺的代谢产物，大部分小肠NEN及近端结肠NEN和阑尾NEN可分泌5-羟色胺，但由于5-羟色胺的水平随着患者活动量和精神压力不同可以发生很大变化，所以检测空腹血浆5-HIAA或24小时尿液5-HIAA的水平比直接检测5-羟色胺更有意义。5-HIAA水平与GEP-NEN的临床症状密切相关，据报道24小时尿液5-HIAA检查的特异性达到98%，但很多药物和食物会影响5-HIAA水平：如退热冰、格利西力、美索巴莫等药物能升高5-HIAA水平；吩噻嗪、肝素和左旋多巴等会降低5-HIAA水平；而食用香蕉、菠萝和番茄等后5-羟色胺将升高。所以，在采集标本时需特别注意，应停用上述药物及食物至少三天，以避免影响检测结果。

3.其他神经内分泌因子：胰多肽(pancreatic polypeptide，PP)在超过50%的胰腺NEN和约30%的胃肠NEN患者中明显增多，且即使CgA和CgB正常时，PP仍可明显异常[22-23]，此外还可联合检测神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、5-羟基色氨酸(5-Hydroxytryptophan，5HTP)等。

(三)影像检查

1.CT、MRI：CT和MRI在发现许多原发的神经内分泌肿瘤上是相当敏感的，对于l～3 cm的原发病灶、肝转移灶和淋巴结转移分辨率较高，但在发现更小的病灶上，二者的敏感度均不够，从特异性上而言，CT和MRI主要发现解剖结构的异常，故仅为中度特异[24-25]。尽管如此，CT和MRI仍是发现原发的远端结肠和直肠神经内分泌肿瘤的首选检査。

2.123I间碘苄胍(123I MIBG)扫描：间碘苄胍是一个去甲肾上腺素类似物，主要分布于神经分泌颗粒。最初，131I被用于嗜铬细胞瘤的诊断和治疗，后来推广到了所有的神经内分泌肿瘤。之后的临床证据[26]表明123I优于131I，其中一个重要原因为123I与SPECT的联合，可以大大的提高检测的敏感度，再与CT联合，可提高特异度[27-28]。

3.铟111标记的奥曲肽扫描(somatostatin receptor scintigraphy,SRS)：大多数的NEN表达2型生长抑素受体(SSR)[29]，而奥曲肽是生长抑素的衍生物，是8氨基酸环状多肽，主要与SSR2型和5型相结合。故In-111标记的奥曲肽可以作为生长抑素受体扫描的主要放射标记物[30]。已成为目前诊断神经内分泌肿瘤的一种标准方法，从目前的研究看来，当SPECT/CT与In-111SRS联合成像时，对转移性神经内分泌瘤的敏感度和特异度将达80%以上，对原发肿瘤可能稍低[31]，假阳性主要出现在炎症或感染病灶及其他很少类型的肿瘤[32]。

(四)组织病理学

GEP-NEN诊断的金标准是病理诊断，免疫组织化学(Immunohistochemistry，IHC)染色法为目前最常用的辅助方法。GEP-NEN既往的命名、分类不统一，不能很好地反映肿瘤的起源及其生物学行为等。1980年，WHO制定了第一份关于神经内分泌肿瘤的分类标准。此时的命名为“类癌”，当类癌这一命名广泛应用于绝大多数的神经内分泌肿瘤的同时，也为临床医生和病理医生带来了很多的困扰。病理医生认为类癌主要指具有神经内分泌特征的肿瘤，而临床医生认为类癌指分泌5-HT并具有类癌症状的肿瘤[33]。2000年，WHO制定了一份非常重要的神经内分泌肿瘤分类标准[34]。它在1980版的基础上，删除了“类癌”的命名方式，引入了“神经内分泌肿瘤”和“神经内分泌癌”的概念，将胃肠神经内分泌肿瘤分为高分化神经内分泌瘤(典型类癌)、高分化神经内分泌癌(非典型类癌)、低分化神经内分泌癌，为了进一步明确肿瘤生物学特点及病理类型与预后的相关性，2010年WHO新的分级分类方法将胃肠神经内分泌肿瘤分为3类[35]：(1)神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)，为高分化神经内分泌肿瘤，由类似相应正常内分泌细胞特征的细胞所组成，核异型性轻至中度，核分裂象数低，并按增殖活性和组织学分为G1级和G2级；(2)神经内分泌癌(neuroendocrine cancer，NEC)，为低分化高度恶性肿瘤，由小细胞或大至中细胞组成，有显著核异型性、多灶坏死和分裂相数高，按增殖活性和组织学分级定为G3级。(3)混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC)，是一种形态学上能形成可识别的腺上皮和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤，两种成分的任何一种至少占30%。按组织学和增殖活性，对GEP-NEN进行分级，增殖活性的分级推荐采用核分裂象数和/或Ki-67指数两项指标(表1)，同年推荐使用胃肠神经内分泌肿瘤TNM分期[36]。

表1 胃肠胰神经内分泌肿瘤分级标准

(五)消化道神经内分泌肿瘤的TNM分期(2010AJCC)

需要注意的是该分期系统仅用于NETs G1和G2级类型(相当于以往分类中的类癌、高分化NET、不典型类癌、高分化神经内分泌癌)，胃肠道低分化NEC、混合性腺/高分化NETs和阑尾杯状细胞类癌均按照各部位腺癌的TNM分期进行。

我国于2010年形成了《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识意见》[37]，其中建议病理报告必须包括标本类型、肿瘤大小、浸润深度和范围、淋巴结情况、核分裂象数、Ki-67指数和CgA等内容。

NET显示了神经内分泌分化的特征性结构，核染色质细腻，核分裂指数小于20个/10 HPF，细胞轻中度异型性，通常弥漫性强表达嗜铬粒蛋白A(CgA)和突触素(Syn)；NEC分化差，肿瘤细胞排列成巢状或弥漫片状，常伴有坏死，细胞显著异型，坏死易见，核分裂指数>20个/10HPF，通常弥漫表达Syn，但CgA弱表达或局灶性表达；诊断MANEC需神经内分泌细胞及腺上皮成分至少各占30%[38-39]。

诊断GEP-NEN时，Syn、CgA、和Ki-67为必须检测的免疫组化指标，Syn和CgA可用于确定分化差的NEC是否有神经内分泌分化，Ki-67指数则是GEP-NEN的独立预后指标[40-41]。此外，检测肿瘤组织中某些生物活性物质(如生长抑素、胰高血糖素、5-羟色胺等) 的表达可帮助判断GEP-NEN有无功能；生长抑素受体表达的检测可用于预测生长抑素的治疗效果。

表2 消化道神经内分泌肿瘤的TNM分期(仅用于新分类中NETs G1和G2级类型)

三、治疗

(一)外科手术

外科手术目前仍是GEP-NEN治疗的首选[42]。肿瘤的治疗基础是原发肿瘤的大小，肿块大小往往反应肿瘤的恶性程度。NET肿块大多较小(<1 cm)，结肠NEC肿块常常大于2 cm[43]。如果大于2 cm且浸润肌层，那么发生淋巴结转移的可能性非常大，小于1 cm的NET发生淋巴结转移的可能非常低[44]，1～2 cm发生淋巴结转移的概率是5%。如果是低分化的肿瘤，那么诊断时已有相当高的比例发生了转移[45]。

如果病灶小于或等于2 cm，推荐行内镜下(如果条件允许)切除。但如果肿瘤大于2 cm，可能表现出侵袭性生长等行为，则需考虑根治性手术，包括切除原发肿瘤病灶及对区域淋巴结清扫。通常根治性手术的要求有：肿瘤分化良好，原发灶可切除，只有肝脏转移，且转移灶可切除，一般情况较好能够耐受手术[46]。切缘阴性的根治性手术能使多数患者受益，但约60%的患者有术后症状复发[47-48]。

GEP-NEN诊断时多已发生远处转移而无法根治性手术，目前的多学科综合治疗最适合，但手术治疗仍占很重要的地位。当前的观点是，手术切除原发肿瘤，90%的患者症状可得到缓解[49]。对于GEP-NEN的减瘤手术，很多研究都证实其可延长患者总体生存时间。姑息性手术可缓解患者因肿瘤引起的梗阻、缺血等症状。

(二)奥曲肽

生长抑素类似物通过与生长抑素受体(somatostatin receptors，SSTRs)结合，抑制激素分泌的同时，通过调控肿瘤增殖和凋亡信号通路，直接发挥抗肿瘤作用，还有抗血管生成、免疫调节等间接抗肿瘤作用，已广泛用于激素综合征的控制，长效奥曲肽(奥曲肽LAR)是目前临床上最常用的。

奥曲肽主要用于(1)临床上有典型的NEN症状，奥曲肽成像阳性或者血清标记物升高；(2)出现与血管活性肽分泌相关的水样腹泻患者的治疗；(3)预防功能性NEN患者因手术、麻醉和化疗而引起的类癌危象[50]。

(三)化疗

细胞毒药物的化疗对于低增生的NET来说价值有限，但是对于分化差的NEC使用短疗程的顺铂/奥沙利铂+依托泊苷化疗，反应率可达40%～60%[51]。

(四)局部治疗

对于无手术机会或不能耐受手术的GEP-NEN患者，可行肝动脉栓塞(放疗性或化疗性)、射频消融、冷冻消融、激光间质热疗法等局部治疗方法减轻肿瘤负荷、降低激素分泌水平，从而改善患者生活质量。肝动脉栓塞时可输注化疗药物(如链霉素、阿霉素等)，栓塞后患者的症状改善率可达70%～90%，5年生存率为18%～44%[52-53]，常见的并发症有一过性恶心、呕吐、腹痛和发热及一过性肝功能异常。

(五)放射治疗

GEP-NEN患者的外放疗仅适用于脑转移或减轻骨转移疼痛。生长抑素类似物放射性核素标记作为转移性NEN的靶向治疗(peptide-receptor radionuclidetherapy，PRRT)近年来取得了较大进展。影响PRRT治疗效果的主要因素是肿瘤组织对放射性物质的摄取和肝转移病灶的大小，有报道称PRRT同时行化疗增敏可提高临床症状的控制率，但因毒副反应，仍需前瞻性的大型临床试验进一步研究[54]。

四、预后与监测

GEP-NEN的预后取决于多种因素：肿瘤的原发部位、病理分型、分期、分化程度、细胞增殖指数Ki-67以及患者的发病年龄、身体条件等。对于患者的5年生存率，NET优于NEC，局部病灶优于远处转移[55]。WHO 2010年分级G1、G2和G3级GEP-NEN的5年生存率分别为96%，73%和28%，TNM分期的I、II、III、IV期的5年生存率分别为100%，90%，79%和55%[56]，生存率和原发病灶的部位直接相关，对于NET合并远处转移的患者，肺和结肠中位生存期最短(分别为17月和7月)，空肠、回肠和盲肠最好(55～65月)[55]。所有神经内分泌肿瘤患者应在首次手术后3～12个月复查，之后每年一次详细的体格检査和影像学检查(CT/MRI)。血浆CgA可以作为肿瘤指标，不是用来诊断，而是当其明显增高时，提示肿瘤复发[57]。24小时尿5-HIAA水平也可以用于监测肿瘤的治疗情况，但是它易受许多因素包括食物、药物的影响，所以需注意排除影响，核医学检查常规不推荐，在高度怀疑肿瘤复发时可以使用。

五、存在的问题及展望

虽然医学的发展使得GEP-NEN的诊断和治疗水平得到极大的提高，但仍存在很多的问题：神经内分泌肿瘤缺乏特异性的临床症状，早期诊断困难，易漏诊、误诊，国内很多生化检测和影像学检查尚未开展，目前缺乏辅助和新辅助化疗的相关数据，化疗方案无统一的标准可循，药物治疗仍在探索阶段，需要更多的III期临床试验提供更有利的证据，缺乏有效准确的预测指标，诸多的问题需要更多的医学工作者共同努力来逐步解决。

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