辅助生殖技术中黄体酮针剂和阴道制剂的应用效果比较

何巧花，李杭生，梁琳琳，王 路，张翠莲

郑州大学人民医院生殖医学研究所 郑州 450003

辅助生殖技术中黄体酮针剂和阴道制剂的应用效果比较

何巧花，李杭生，梁琳琳，王 路，张翠莲#

郑州大学人民医院生殖医学研究所 郑州 450003

#通讯作者，女，1968年7月生，博士，主任医师，研究方向：生殖医学，E-mail：hqhuaaaa@sina.com

常规体外受精；冷冻胚胎复融；黄体支持；妊娠率

正常的黄体功能维持妊娠和胚胎着床必不可少。辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)中控制性促排卵(controlled ovarion hyperstimulation，COH)及卵泡抽吸会影响黄体期激素水平，导致黄体功能不全、妊娠率下降、流产率升高，影响治疗效果。所以黄体支持已成为辅助生殖技术的常规步骤之一，但目前黄体支持方案尚无统一标准。作者对比了黄体酮针剂与阴道制剂在ART中的临床应用效果和患者的依从性，以期找到理想的黄体支持方案。

1 临床资料

1.1一般资料收集2011年1月至10月在河南省人民医院生殖医学研究所接受ART治疗的不孕症患者的资料进行回顾性分析。筛选标准：①年龄小于37岁。②拟接受常规体外受精-胚胎移植(in vitro fertility and embryo transfer，IVF-ET)或单精子卵胞质内注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)治疗。③用标准长方案进行COH。④卵巢反应正常，基础FSH≤12 IU/L。⑤移植胚胎为1～2级[1]。⑥ET日子宫内膜厚度≥8 mm。⑦排除输卵管积水及子宫内膜异位症。⑧有明确妊娠结局者。根据上述标准选入患者385例用于观察药物的临床效果。另选择IVF新鲜周期移植未孕，行冷冻胚胎复融(frozen embryo transfer，FET)周期移植妊娠的患者110例作为药物依从性的研究对象。

1.2分组根据取卵后黄体支持的方法不同将385例患者分为2组。A组(n=160)：取卵日始阴道放置黄体酮软胶囊(商品名安琪坦，100 mg/粒，法国生产)，3次/d, 每次200 mg；B组(n=225)：取卵日始每天肌内注射黄体酮针(20 mg/支, 浙江仙琚制药股份有限公司生产)，1次/d，60 mg/次，2组同时口服地屈孕酮片20 mg(商品名达芙通,10 mg/片, 荷兰苏威制药公司生产)。取卵后2～3 d移植胚胎，移植后第14天查血hCG,血hCG≥50 IU/L为妊娠阳性，需继续用药，否则为阴性予以停药，移植后4～6周超声检查,发现孕囊诊断为临床妊娠，此后根据临床情况逐渐减量停药。

FET周期移植妊娠的110例患者根据孕酮更换情况亦分为2组(新鲜周期与复融周期用药的剂量和时间相同)。C组(n=60)：患者IVF周期黄体支持用黄体酮针，FET周期用黄体酮软胶囊；D组(n=50)：患者IVF周期黄体支持用黄体酮软胶囊，FET周期用黄体酮针。FET术后第14天，询问2组患者黄体酮针剂及黄体酮软胶囊不良反应及选择继续使用黄体支持药物的情况。

1.3妊娠结果判定ET术后4～6周阴道B超见孕囊及胎心搏动为临床妊娠。孕12周内的流产为早期流产。ET术后14 d未孕且有冷冻胚胎的患者，一般两个月后进行FET周期胚胎移植。

1.4统计学处理采用SPSS 17.0处理数据。采用两独立样本的t检验比较A、B组年龄、不孕时间、基础FSH、Gn量、获卵数、HCG日子宫内膜厚度及移植胚胎数的差异,采用四格表χ2检验比较A、B组HCG阳性率、生化妊娠率、临床妊娠率、种植率、阴道出血率、早期流产率和继续妊娠率的差异以及C、D组药物更换率的差异，检验水准α=0.05。

1.5结果

1.5.1 A、B组患者各项指标比较 见表1、2。2组患者各基础指标及妊娠结果各指标比较，差异均无统计学意义。

表1 A、B组各项基础指标比较

表2 A、B组妊娠情况比较 %

1.5.2 C、D组患者不良反应和患者顺应性比较 D组50例患者中27例患者在FET术后第14天因臀部结节、疼痛难以坚持要求更换为黄体酮软胶囊，药物更换率为54.0%，而C组60例患者中仅14例患者因赋形剂外流而担心药物未充分吸收要求更换为黄体酮针剂，药物更换率为23.3%，差异有统计学意义(χ2=10.970，P=0.009)。

2 讨论

ART应用于临床30多年。黄体支持被公认为能够改善ART中黄体功能，提高着床率和妊娠率，是ART中必要的干预手段。最佳的黄体支持药物应该具备高效、方便、副作用小、患者依从性高的特点。目前孕酮是黄体支持的首选药物，但其最佳治疗剂量及用药途径尚有争议[2-3]。孕酮主要的用药途径有肌内注射、口服及阴道用药等。口服孕酮方便，但由于肝脏首过效应，服药后孕酮血药浓度低，同时有全身不良反应，不适合用于ART中黄体支持。因此肌内注射黄体酮针剂与阴道制剂是目前主要的用药途径，但哪种更有利于黄体支持，一直存在争议。

2.1黄体酮阴道制剂与针剂具有相似的效果黄体酮针剂为最常用的孕酮制剂。肌内注射油剂孕酮吸收完全，2～8 h就能达到有效的血药浓度，且能保持72 h，具有很高的生物利用度，不存在肝清除机制，已被证实是目前国内外应用最多、有效的黄体支持药物[4]。黄体酮软胶囊系微粉化天然黄体酮，可阴道放置，药物溶解后直接经局部组织血管进行物质交换，“子宫首过效应”使子宫局部的孕酮浓度明显高于血浆浓度[4-5]。Papaleo等[6]认为对于IVF中黄体支持，孕酮阴道制剂组胚胎着床率、继续妊娠率、胎儿出生率低于针剂组。亦有meta分析[7]显示孕酮阴道制剂疗效低于孕酮针剂。Khan等[4]认为ART中行黄体支持的孕酮针剂和阴道制剂在临床妊娠率、流产率和胎儿出生率上差异无统计学意义。Yanushpolsky等[8]对468例IVF患者进行了前瞻随机对照研究，其中407例患者完成了整个治疗周期，结果表明，孕酮阴道制剂与针剂在黄体支持中疗效相似。而Check[9]认为孕酮阴道制剂是黄体支持中最有效的药物。另有meta分析[10]的结果显示阴道制剂与针剂用于ART中黄体支持能获得相似的妊娠率和继续妊娠率，但阴道制剂组早期流产率降低。该研究中作者比较了黄体酮阴道制剂和针剂在ART中用于黄体支持的效果。在选择样本时，避免了年龄、基础FSH、移植胚胎质量、子宫内膜厚度等可能与妊娠结局有关因素的影响，而且样本量较大，避免了样本不足带来的误差。结果显示，2组患者间HCG阳性率、种植率、临床妊娠率、继续妊娠率差异无统计学意义，其他指标如阴道出血率、早期流产率差异亦无统计学意义。

此外，针剂孕酮肌内注射后血孕酮水平高且易于保持，但血孕酮水平不能代表子宫内膜孕酮浓度，与妊娠结果无相关性，而阴道制剂使子宫内膜具有较高的孕酮浓度，是子宫内膜向分泌期转化的关键[11]。因此理论上认为ART中用于黄体支持的孕酮阴道制剂疗效不逊于孕酮针剂。

2.2黄体酮阴道制剂应用方便，副作用小，患者依从性高该研究结果显示，D组患者药物更换率达54%，高于C组，与Yanushpolsky等[8]的研究结果一致，现认为患者对黄体酮阴道制剂的依从性高于黄体酮针剂。黄体酮针剂需每日到医院注射，是一种创伤性的干预手段，长期使用出现臀部结节、 感染、 不完全吸收，严重者出现无菌脓肿的吸收和过敏反应。黄体酮软胶囊可自行阴道上药,避免了每次医院注射的劳顿，无痛且局部过敏反应少，虽除孕酮外的其他成分不能被阴道吸收而积存在阴道内形成干酪样物，致阴道溢液，但不会影响以后药物的吸收，且不影响药效，因此黄体酮软胶囊的舒适度和顺应性明显优于黄体酮针剂。

提高ART周期妊娠率是生殖医学研究追寻的目标，良好的黄体支持是实现这个目标的关键。阴道制剂黄体酮软胶囊用于黄体支持与黄体酮针剂疗效相似，可避免患者注射黄体酮针剂的痛苦，且具有使用方便、副作用小、患者依从性高的特点，值得在临床推广。

[1]王淑娜,张轶乐,孙婧,等.冻融胚胎移植周期中子宫内膜容积、内膜及内膜下血流相关指数与妊娠结局的关系[J].郑州大学学报:医学版,2013，48(6):821

[2]Aboulghar M.Luteal support in reproduction: when, what and how?[J].Curr Opin Obstet Gynecol,2009,21(3):279

[3]郭薇,陈薪,叶德盛,等.口服地屈孕酮对冻融胚胎移植周期临床妊娠结局的影响[J].南方医科大学学报,2013,33(6):861

[4]Khan N,Richter KS,Newsome TL,et al.Matched-samples comparison of intramuscular versus vaginal progesterone for luteal phase support after in vitro fertilization and embryo transfer[J].Fertil Steril,2009,91(6):2445

[5]Miles RA,Paulson RJ,Lobo RA,et al.Pharmacokinetics and endometrial tissue levels of progesterone after administration by intramuscular and vaginal routes: a comparative study[J].Fertil Steril,1994,62(3):485

[6]Papaleo E,Quaranta L,Molgora M.Intramuscular vs intravaginal natural progesterone in patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer cycles. A retrospective observational, case-control study[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2010,14(2):103

[7]Pritts EA,Atwood AK.Luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of the randomized trials[J].Hum Reprod,2002,17(9):2287

[8]Yanushpolsky E,Hurwitz S,Greenberg L,et al.Crinone vaginal gel is equally effective and better tolerated than intramuscular progesterone for luteal phase support in in vitro fertilization-embryo transfer cycles: a prospective randomized study[J].Fertil Steril,2010,94(7):2596

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[10]Zarutskie PW,Phillips JA.A meta-analysis of the route of administration of luteal phase support in assisted reproductive technology: vaginal versus intramuscular progesterone[J].Fertil Steril,2009,92(1):163

[11]Cicinelli E,De Ziegler D,Bulletti C,et al.Direct transport of progesterone from vagina to uterus[J].Obstet Gynecol,2000,95(3):403

(2014-04-07收稿 责任编辑徐春燕)

10.13705/j.issn.1671-6825.2014.06.041