分子内叠氮酰氯的Schmidt反应合成(R)-苯并吲哚里西定*

李晓静，王宝娟，康晓艳，顾培明，李学强

(宁夏大学 宁夏天然药物工程技术中心 化学系 宁夏能源化工重点实验室，宁夏 银川 750021)

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分子内叠氮酰氯的Schmidt反应合成(R)-苯并吲哚里西定*

李晓静，王宝娟，康晓艳，顾培明，李学强

(宁夏大学 宁夏天然药物工程技术中心 化学系 宁夏能源化工重点实验室，宁夏 银川 750021)

5-溴戊酰氯与手性助剂(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮经酰胺化反应制得手性酰胺(3)；3与叠氮钠反应得烷基化前体(4)；以苄溴为烷基化试剂，碱辅助在酰胺羰基邻位引入苄基高立体选择性地制得手性酰胺[(R)-5]，dr>99/1。用H2O2脱除(R)-5中的助剂结构单元得多米诺反应的前体手性叠氮羧酸[(R)-6];用草酰氯预处理(R)-6，原位制得叠氮酰氯，随即以四氯化锡来实现分子内Schmidt反应，苯环原位捕获重排中间体合成内酰胺[(R)-7]，92%ee;用红铝还原(R)-7合成了(R)-苯并吲哚里西啶，收率85%，总收率40.6%,其结构经1H NMR,13C NMR和IR确证。

Schmidt反应；苯并吲哚里西定；合成；叠氮；立体化学

苯并吲哚里西定(8)结构在自然界中广泛存在，是很多具有重要生理活性的生物碱的关键子结构，研究人员对其进行了比较深入的合成研究[1-5]。

本课题组一直致力于使用叠氮基团进行的Schmidt反应研究[6-8],并首次报道了羧酸与烷基叠氮发生的新型的Schmidt反应[6]，通过芳环对中间体进行捕获，成功制备了消旋体的苯并内酰胺结构单元，并以此反应对生物碱Antofine的消旋体进行了合成尝试[7]。

手性中心的立体控制构建是天然产物与药物合成中的重要内容，而一旦立体中心得以建立，往往需要考虑在进一步的化学转化中能够保持其构型。特别是立体中心位于羰基邻位的底物，很容易在较强的酸性或碱性条件下发生消旋化。在酰氯的Schmidt重排反应中，其迁移基团的立体构型能否保持对于制备手性的酰胺产物是关键。

本文首次探讨叠氮羧酸底物在发生Schmidt反应过程中，其羧基邻位的立体化学的控制问题。研究结果表明在酰氯的Schmidt反应中烷基迁移基团的立体化学构型可以保持，以此最终成功制备高光学活性的8。5-溴戊酰氯(1)与手性助剂(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮[(S)-(2)]经酰胺化反应制得手性酰胺(3)；3与叠氮钠反应得烷基化前体(4)；以苄溴为烷基化试剂，碱辅助在酰胺羰基邻位引入苄基高立体选择性地制得手性酰胺[(R)-5，dr>99/1]；用H2O2脱除(R)-5中的助剂结构单元得多米诺反应的前体手性叠氮羧酸[(R)-6];用草酰氯预处理(R)-6，原位制得叠氮酰氯，随即以四氯化锡来实现分子内Schmidt反应，苯环原位捕获重排中间体合成内酰胺[(R)-7，92%ee];用红铝还原(R)-7合成了(R)-8(Scheme 1)，收率85%，总收率40.6%,其结构经1H NMR,13C NMR和IR确证。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

SGW-2型自动旋光仪；Bruker 400MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；FT-IR-8400S型傅立叶变换红外光谱仪(涂膜)。

1，TCI；2，J&K；丁基锂，叠氮钠，二(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)，红铝和二氧六环，Acros；苄溴，双氧水，草酰氯和四氯化锡，aladdin；薄层层析板和柱层析硅胶，青岛海洋化工厂；其余所用试剂均为分析纯，其中溶剂使用前按标准方法除水。

1．2 合成

(1)3的合成

(2)4的合成

(3)(R)-5的合成

(4)(R)-6的合成

(5)(R)-7的合成

(6)(R)-8的合成

2 结果与讨论

2.16的合成

理论上，羧酸邻位的立体化学构建可以通过催化不对称烷基化的方法来构建，但一般情况下使用的羰基化合物为酯。这就需要在后续转化中，使用强碱来实现酯向羧酸的水解，在此过程中有可能导致羧酸邻位的手性中心消旋。为避免该问题，本文使用了手性助剂的策略，因为脱除噁唑烷酮是通过双氧水来实现的，在此过程中将有效避免了消旋化的发生。

2.2 Schmidt反应的立体化学

2辅助的烷基化反应产物5通过核磁检测，只发现单一构型产物，说明在此过程中立体化学得到了良好的控制。随即进行手性助剂的解离、原位酰氯化及Schmidt反应都有可能会对已经生成的立体化学中心产生影响。但最终我们检测到的酰胺产物7的ee值为92%，说明在这三步的转化过程中，只有4%的化合物发生了消旋化反应。通过比对最终还原产物8的旋光值，确定了酰胺7的立体构型为R，与引入的构型一致，说明在Schmidt反应过程中迁移基团的立体化学是基本得以保持(Scheme 2)。

3 结论

通过手性助剂——(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮控制烷基化反应中新生成的羰基邻位碳的立体化学，成功制备了手性叠氮羧酸。然后通过原位制备的酰氯与烷基叠氮发生分子内的Schmidt反应，通过苯环对中间体处理，成功构建了手性酰胺结构。最后通过还原酰胺合成了天然产物中广泛存在的(R)-苯并吲哚里西定。

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Synthesisof(R)-benzoindolizidinebyIntramolecularSchmidtReactionofω-AzidoAcylChloride

LI Xiao-jing, WANG Bao-juan，KANG Xiao-yan，GU Pei-ming，LI Xue-qiang

(Ningxia Key Laboratory of Energy Sources &Engineering,Department of Chemistry,Ningxia Engineering Research Center for Natural Medicines,Ningxia University,Yinchuan 750021,China)

The chiral amide(3)was prepared by amidation of 5-bromopetanoyl chloride with the chiral auxiliary (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinone.The azido carboxylic acid[(R)-6] was synthesized by reaction of 3with sodium azide,then introducing of benzyl and removel of the auxiliary.Treatment of (R)-6with oxalyl chloride followed with stannic chloride gave the benzo fused lactam[(R)-7] in good yield with 92%ee.(R)-benzoindolizidine with the yield of 85% was synthesized by reudction of (R)-7with red aluminum.The total yield was 40.6%.The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR and IR.

Schmidt reaction;benzoindolizidine;synthesis;azide;stereochemistry

2014-03-20

国家自然科学基金资助项目(21062014)

李晓静(1988-)，女，汉族，宁夏石嘴山人，硕士研究生，主要从事有机合成的研究。Tel.0951-2062274，E-mail: lixiaojing0111@163.com

李学强，教授，E-mail: lixq@nxu.edu.cn

O626.3；O621.3

A

1005-1511(2014)05-0647-04