唐山市肺结核患者耐药情况分析

韩玉辉

·药物研究·

唐山市肺结核患者耐药情况分析

韩玉辉

目的了解唐山市肺结核患者的耐药情况及相关影响因素并研究治疗策略，为今后肺结核的防治提供依据。方法对2008至2012年唐山市疾控中心登记的初治和复治痰检阳性的452例采用绝对浓度间接法，应用改良罗氏培养基对分离菌株进行抗结核药耐药性测定，对5种抗结核药物异烟肼(H)、利福平(R)、链霉素(S)及乙胺丁醇(E)、对氨基水杨酸钠(P)进行疗前药物敏感试验。结果复治组耐药率及耐多药率均显著高于初治组,差异有统计学意义(P<0.05)。初始耐药以耐单药为主,获得性耐药以耐2种药为主。经多因素非条件logistic回归分析,化疗史是影响耐药的主要因素,复治患者耐药率明显高于初治患者(OR=3.7，95%CI为2.08～6.29，P<0.05),而不同年龄、不同性别、有无空洞、有无糖尿病对耐药率的影响差异无统计学意义(P均>0.05)。复治患者既往治疗用药不规律是造成耐药的主要原因(OR=4.7，95%CI为1.7～11.8，P<0.05)。结论唐山市肺结核患者的耐药率在低水平，抓好初治患者的治疗管理,减少不规律用药,是控制耐药的关键。

肺结核；抗药性；危险因素

肺结核这种在19世纪非常猖獗、20世纪一度被认为已经“消灭”了的疾病，近年来出现了“抬头”的迹象,随着抗结核药物的广泛使用,耐药问题已引起了全球普遍的关注,有人认为耐多药结核病是第三次全球结核病回升的主要原因之一，成为结核病控制中的焦点问题。为了解唐山市结核病 DOTS策略实施后结核病对一线抗结核药的耐药水平及相关影响因素,为今后结核病防治工作提供参考依据,本文将2008至2012唐山市疾控中心登记的肺结核患者的耐药情况进行分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年1月至2012年12月在唐山市疾控中心登记管理的肺结核初治及复治痰检阳性的452例病例(含本市及外来人口)。初治患者是指从未用过抗结核药物或用抗结核药物不满1个月的患者；复治患者包括不规律抗结核治疗≥1个月以及初治失败和复发患者.用初治患者耐药代表初始耐药,复治患者耐药代表获得性耐药。

1.2 方法 对入选病例治疗前首次培养阳性的分离菌株进行药物敏感试验。培养和菌种鉴定方法按照中国防痨协会《结核病诊断细菌学检验规程》[1]进行。药敏试验采用绝对浓度间接法,应用改良罗氏培养基对分离菌株进行异烟肼(H)、利福平(R)、链霉素(S)、乙胺丁醇(E)、对氨基水杨酸钠(P)5种常用抗结核药物分高、低浓度作耐药性测定,以菌落数 ≥20个为耐药界限。相关因素资料的收集来源于结核患者登记管理卡、病历及患者访谈。

1.3 统计学分析 应用SPSS 11.5统计软件,计数资料比较采用χ2检验,相关因素分析采用非条件logistic模型，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 耐药与耐多药 复治组耐药率明显高于初治组(χ2=28.26,P<0.05)。复治组耐多药率明显高于初治组(χ2=19.52,P<0.05)。见表1。

表1 肺结核患者的耐药和耐多药情况 例(%)

注：与初治组比较，*P<0.05

2.2 各药的耐药情况 复治组对各药的耐药率均高于初治组,差异有统计学意义，耐H、R、S、E、P分别为(χ2值分别为23.87、31.77、24.44、5.65、7.81,P均<0.05)。见表2。

表2 肺结核患者对各药的耐药频度

注：与初治组比较，*P<0.05

2.3 各种耐药情况 在耐单药者中,初始耐药以耐S为主,获得性耐药以耐R为主,其中R耐药率复治组明显高于初治组(χ2=5.65，P<0.05)。耐2种和3种药的复治组显著高于初治组(χ2值分别为10.50和9.73，P均<0.05)。见表3。

表3 452例肺结核患者的药敏试验结果 例

注：与初治组比较，*P<0.05

2.4 耐药的相关因素分析 经单因素Logistic回归分析,复治患者比初治患者更易产生耐药性,而不同年龄、不同性别、有无空洞、有无糖尿病史对耐药率的影响差异无统计学意义。经多因素非条件Logistic逐步回归分析,化疗史是耐药的主要影响因素,复治患者比初治患者更易产生耐药性(OR=3.7，95%CI为2.08～6.29，P<0.05)。69例复治患者中,通过结核患者登记管理卡、病历以及患者访谈，获得了63例患者既往治疗的有关情况。将既往治疗情况作多因素logistic回归分析,结果表明,规律用药与否是影响耐药的主要因素(OR=4.7，95%CI为1.7～11.8，P<0.05)。

3 讨论

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病，肺结核病最为常见。肺结核是一种严重危害人类健康的传染病，是一种经呼吸道传播的慢性传染病，是我国政府决定重点控制的疾病之一。肺结核不仅是重要的公共卫生问题，而且是复杂的社区经济问题。

近年来，DOTS简称为督导短程化疗，由世界卫生组织与国际防痨和肺病联盟等5个非政府组织经过十年之久的研究试验，并在包括中国在内的许多国家推广，所取得的现代控制结核病的经验，是人类长期与结核病斗争的经验总结。DOTS策略可以大量、直接发现传染源；几乎可以治愈所有新发现患者；能有效地减少耐药结核病的产生；减少新患者的发生；患者无需住院治疗，治疗费用低。DOTS策略被世界银行认为是所有卫生干预措施中最符合成本效益的战略。

肺结核患者的耐药性数据不仅是临床用药和评价治疗方案的重要依据,更是流行病学和结核病控制工作的重要指标。在结核患者中进行常规、定期的耐药监测,对制订结核病控制规划和统一的化疗方案具有重大意义[2]。

本次耐药监测结果显示,DOTS策略实施后，唐山市2008至2012年肺结核患者总耐药率为17.9%,耐多药率4.4%;初始耐药率为13.8%,耐多药率2.6%;获得性耐药率为40.6%,耐多药率14.5%。5种抗结核药物的耐药率顺位由高到低依次为S(13.2%)，H(9.4%)，R(6.4%)，E(1.3%)、P(1.1%)；初始耐药率顺位为S(9.9%)，H(6.3%)，R(3.7%)，E(0.8%)、P(0.5%)；获得性耐药率顺位为S(31.9%)，H(24.6%)，R(21.7%)，E(4.3%)、P(4.3%)。链霉素的耐药率最高,可能与80年代中期应用较普遍有关。链霉素不良反应大且耐药相对较多,肌内注射给药也不方便治疗,因此近年结核病控制中,已不再将链霉素应用于初治患者,而是逐渐被疗效相近的乙胺丁醇所取代。最新的研究表明,乙胺丁醇是一个很好的抗结核增效剂,具有可观的破壁作用,有利于其他抗结核药物进入细胞内和细菌体内。对氨基水杨酸钠亦耐药率低,对氨基水杨酸对结核菌的对氨基苯甲酸合成起抑制作用因而可抑制其生长。口服吸收良好，本品很少单独应用，常配合异烟肼、链霉素等应用，以增强疗效并避免细菌产生耐药性。本次监测结果表明,无论初治组或复治组,乙胺丁醇、对氨基水杨酸的耐药性都是较低的,所以就该二药而言,在治疗过程中应尽量选用乙胺丁醇及配伍选用对氨基水杨酸。

一般来说，活动性肺结核可具有传染性，但只有痰液中存在大量结核菌的肺结核患者，即痰涂片检查出结核菌的患者才是主要的传染源。肺结核病是一种可防可治的疾病，只要及时发现，诊断出肺结核病后及时进行合理的治疗，大多数人可以治愈。初治病例对各药的耐药频度总体较低,以耐单药为主,同时耐H、R的耐多药率仅为1.8%,总体说来对疗效影响不大。复治患者对各药的耐药频度大大增加,以耐2种药为主,同时耐H、R的耐多药率为12.2%,远远高于初治患者。由于对2种最强的抗结核药物异烟肼和利福平同时耐药,耐多药患者的治疗难度极大增加,他们不仅成为难治甚至有可能成为不可治愈的患者,更为重要的是他们持续传播耐多药结核菌使新感染者成为原发性耐药者,造成严重的流行病学和公共卫生后患[3]。看来,实施DOTS策略，加大结核患者的发现，加强初治患者的治疗管理,减少复治病例,对降低耐药率,提高治愈率来讲至关重要。

但是，肺结核的治疗需要至少6～9个月的疗程，如果患者未满疗程即自行停药，或不正规的间断治疗，就可能导致患者体内的结核杆菌生耐药使治疗失败。本研究结果显示,规律用药治疗是耐药的主要影响因素,复治患者耐药率及耐多药率远远高于初治患者,而在复治患者中,既往治疗用药不规律是造成耐药的主要原因。导致不规律服药的原因往往在于结核病的治疗疗程长,患者没有认识到规律服药的重要性。应加强对患者结核病相关知识的宣教,从主观意识上提高患者治疗管理的依从性。此外,建议对复治患者常规进行药敏试验,根据药敏结果及时调整治疗方案,切不可在原来不敏感的方案中加入单一种药物,造成耐药扩增。

与WHO监测的1994至2002年中国7省份初始14.8%～42.1%的耐药率和2.1%～10.8%的耐多药率[4]相比，我市的耐药率初始的17.9%的耐药率和4.4%的耐多药率处于低水平，相比7省份获得性33.7%～66.0%的耐药率和15.7%～36.8%的耐多药率[4],我市的获得性40.6%的耐药率和14.5%的耐多药率处于低水平。原发耐药率是反映一段时间内结核病控制效能的最佳流行病学指标,获得性耐药率是反映过去结核病控制情况和治疗有效性的混合指标[5]。相比其他地区,唐山市初始耐药水平较低,说明对结核病传染源的控制工作做得较好,这与近年我市加强防痨网络建设,推行督导服药有关系。获得性耐药率相对处于低水平,说明在患者监管、治疗用药等方面监控到位。

今后应进一步完善疾病监测信息管理系统与结核病专报系统。两者相结合对结核病实行网络直报。在增强报告的及时性的同时，也大大提高了患者的发现率[6]。加强合理用药,严格药品管理,全面落实督导化疗,特别要注意抓好初治患者的治疗管理,减少不规律用药,从而减少耐药结核菌的产生和传播,提高肺结核患者的治愈率。

1 中国防痨协会.结核病诊断细菌学检验规程.1995.

2 柳正卫,何海波,缪梓萍,等.1984株结核分枝杆菌耐药情况分析.中国防痨杂志,2007,29:167-170.

3 张立兴,屠德华.加强预防和合理治疗耐多药结核病.中国防痨杂志,2003,25:2-3.

4 王甦民,刘宇红,姜广路,等.世界卫生组织中国结核病耐药监测的结果评价.中华检验医学杂志,2007,30:863-866.

5 么鸿雁,施侣元.我国结核病耐药状况及其变化趋势的Meta分析.药物流行病学杂志,2003,12:202-204.

6 范本达，许卫国，钱瑞英，等．传染病网络报告肺结核与结核病专报系统患者发现分析．江苏预防医学，2006，17：31-33．

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.09.059

063000 河北省唐山市疾病预防控制中心

R 521

A

1002-7386(2014)09-1406-03

2013-12-11)