唑来膦酸联合化疗对乳腺癌根治术的疗效比较

杨立群

·论著·

唑来膦酸联合化疗对乳腺癌根治术的疗效比较

杨立群

目的 观察唑来膦酸联合辅助化疗治疗乳腺癌根治术的临床疗效。方法选择99 例改良根治术的乳腺癌患者，病理诊断均为Ⅰ～Ⅲ期癌，计算机随机分2组:48 例接受常规化疗患者为对照组，51 例接受唑来膦酸联合辅助化疗治疗的患者为试验组。比较2组的骨密度、骨折情况、生活质量评价和不良反应。结果应用唑来膦酸治疗1年后可使腰椎处、髋关节和股骨转节骨密度分别增加2.38%、0.74%和1.29%；2年后，可使腰椎处、髋关节和股骨转节骨密度分别增加1.72%、1.85%和2.30%。唑来膦酸联合化疗组患者血清中游离钙浓度增高(平均值为1.42 mmol/L)的平均月份在术后14.6个月;单纯化疗的患者血清中游离钙浓度增高(平均值为1.78 mmol/L)的平均月份在术后4.2个月。应用唑来膦酸可以显著降低骨事件发生比例和骨折发生比例。通过对患者的疼痛指数，止痛效果和WHO体能分数的趋势比较发现，唑来膦酸在前9个月均能有效改善患者的生活质量。通过比较不良反应，应用唑来膦酸本身不会引起各种毒副反应。结论应用唑来膦酸可以有效缓解乳腺癌根治术患者疼痛和改善生活质量的一种安全有效的方法，能明显减少乳腺癌术后的转移率和骨事件发生。

唑来膦酸;乳腺癌根治术;化疗；骨事件；游离钙；疼痛指数

作为一种全身性疾病，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，手术切除是乳腺癌的主要治疗方法[1]。乳腺癌的治疗在过去20年中有了显著改善[2]。临床实践发现，约70%的晚期乳腺癌患者在手术切除后出现骨转移，引发骨质疏松、骨破坏等并发症(临床表现为高钙血症和骨痛)[3-5]。双磷酸盐(bisphosphates)是人工合成的焦磷酸盐分子稳定类似物，对骨的羟基磷灰石结晶(calcium phosphate crystals)具有特异的亲和力,具有极强的抑制成骨细胞和破骨细胞活性，双膦酸盐类药物已被广泛用于治疗骨质疏松症、变形性骨炎、恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等[6-12]。动物实验和初步临床实验表明双膦酸盐可以明显遏制乳腺癌骨转移(如溶骨和成骨)的发展，并有效减轻骨转移所引发的骨骼并发症(如疼痛)[13,14]。本文收集2002至2009年我院外科诊治的乳腺癌患者资料，其中98例行乳腺癌根治术患者采用国内外临床实践使用唑来膦酸联合辅助化疗，其疗效和安全性，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2002至2009年我院行乳腺癌根治术98例，均为女性；年龄22～74岁，平均年龄53.2岁；左乳45例，右乳48例，双侧先后发病患者5例；所有患者经空心针穿刺病理诊断为Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌。98例行乳腺癌根治术患者符合以下标准：未接受任何相关治疗，未参与其他临床实验，未患其他骨相关代谢性疾病，预期生存期大于6个月，游离血钙浓度低于1.40 mmol/L，对双膦酸盐耐受。采用计算机随机分为2组:对照组(n=48)为接受常规化疗患者，平均年龄53.4岁;试验组(n=51)为化疗方案联合唑来膦酸，平均年龄53.1岁。2组临床因素差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 患者基本临床资料 例(%)

1.2 化疗方案 所有患者签署治疗知情同意书。根据美国国家综合癌症网络 (NCCN)指南以及国内的实际情况制定化疗方案 (国内外临床实践发现蒽环类抗生素可显著提高生存率):静脉滴注环磷酰胺(CTX) 500 mg/m2,第1、8天；静脉滴注多柔比星(ADM) 60 mg/m2,第1、2天；静脉滴注紫杉醇 (TAX)150 mg/m2,第2天；滴注持续时间均为4 h，一个周期为21～28 d，共持续治疗6～7个周期。对雌激素或孕激素受体阳性者，加用内分泌治疗：绝经后患者每天每次给予阿那曲唑(anastrozole)1 mg，绝经前患者分2次每天给予三苯氧胺10 mg (他莫西芬,tamoxifen),均连续服用。每个疗程前后均进行心电图、肝肾功能、血和尿常规检查。若中性粒细胞绝对值<1.5×109/L,血小板数目<1×1011/L,或血清天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶高于正常值上限2倍，应推迟化疗，并给予粒细胞集落刺激因子(GM-CSF) 60～120 μg/d和保肝治疗。治疗开始后每周复查血常规1次，治疗前后行CT、MRI和B超等检查，以明确相关病灶的变化。

1.3 预防用药 化疗前30～60 min，肌内注射苯海拉明(H1受体阻滞剂) 20 mg，静脉注射雷尼替丁(抑制胃酸分泌)50 mg，6 mg格拉司琼防吐。紫杉醇静脉滴注前12 h口服地塞米松10 mg，滴注前30 min静脉推注地塞米松10 mg。

1.4 唑来膦酸治疗方案 对照组患者行改良根治术后1周开始化疗，试验组患者乳腺癌改良根治术后除常规给予化疗方案外，静脉滴注唑来膦酸4 mg，连用28 d。

1.5 疗效及不良反应评价 手术当天记为随访开始，对所有病例每3个月定期随访。每年对患者行双侧乳房钼靶X线片、乳房及腹部彩超、胸部CT 检查肿瘤最大直径和垂直经变化、采用双能X线光骨密度测量仪(dual-energy x-ray absorptiometry,DEXA)测量骨密度(bone mineral density,BMD)和自动生化仪检测有关生化指标 (游离血钙浓度)观察临床效果：(1)疼痛指数由医生主持完成，完全无痛记为1分；轻度疼痛(睡眠工作均不受影响)记为2分；中度疼痛 (需要另服镇痛药物才能缓解)记为3分；重度疼痛 (需麻醉，疼痛难忍)记为4分。(2)止痛效果评价(平均止痛分数)：治疗后疼痛明显减轻，记为1分；治疗后疼痛有所减轻，能正常生活，记为2分；治疗后疼痛减轻，但睡眠受影响记为3分；治疗后疼痛没有变化记为4分。(3)体能改善评价标准 (WHO performance score):0级为活动无障碍；1级为活动受影响 (不能从事重体力活动)；2级为活动受限 (卧床休息的时间少于50%)；3级为超过50%的时间需要卧床休息。4级为死亡。不良反应按WHO 统一标准进行评价。

2 结果

2.1 骨密度比较 对照组治疗后第1、2年末腰椎、股骨骨密度变化与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗后第2年末髋关节骨密度变化与试验组比较，差异有统计学意义。两年后随访发现，唑来膦酸治疗后可使腰椎处、髋关节和股骨转节骨密度分别增加1.72%、1.85%和2.30%。见表2。

检测部位骨密度变化试验组(n=51)对照组(n=48)唑来膦酸治疗效果平均值95%置信区间腰椎 第1年末0．18±0．03-2．20±0．06#2．381．36～3．41 第2年末-0．16±0．01-1．88±0．20∗1．720．12～3．34髋关节 第1年末0．40±0．97-0．34±0．330．74-0．13～1．60 第2年末1．13±1．26-0．72±0．26#1．850．51～3．20股骨 第1年末0．55±1．08-0．74±0．33∗1．290．24～2．34 第2年末0．67±0．13-1．63±0．29#2．300．66～3．94

注：与试验组比较，*P<0.05，#P<0.01

2.2 骨事件和骨折发生情况比较 2年的随访显示，试验组最早发现14个骨相关事件：其中骨折3例，转移灶8例，游离血钙升高3例；而对照组则发现21个骨相关事件：其中骨折13例，转移灶7例，游离血钙升高4例。用Kaplan-Meier曲线作图发现，试验组和对照组的骨事件比例差异显著 (P=0.016)。对照组骨事件集中发生在随机分组治疗后的3～5个月内，随后骨事件发生比例有缓慢上升；试验组骨事件发生相对延后，在随机分组治疗的15～20个月内才集中发生骨相关事件。2组发生骨折的比例比较差异有统计学意义(P=0.023)。经自动生化仪检测，所发生的首次游离钙升高病例，在试验组中，共发现3例，浓度测得分别为1.41、1.41和1.42 mmol/L;对照组中，发现4例游离钙升高病例，浓度测得分别为1.42、1.41、1.78和2.55 mmol/L。试验组血清中游离钙浓度增高(95%置信区间为1.41～2.41 mmol/L,平均值为1.42 mmol/L)的平均月份在术后14.6个月 (95%置信区间为4.2～21.4个月);对照组血清中游离钙浓度增高(95%置信区间为1.42～2.55 mmol/L,平均值为1.78 mmol/L)的平均月份在术后4.2个月(95%置信区间为0.7～14.2个月)。见表3。

2.3 唑来膦酸对患者止痛效果评价 对照组和试验组在术后开始治疗的9个月中，疼痛指数均显著下降到一个稳定的水平，2组的疼痛指数在后9个月里则逐渐上升到初始水平，显示化疗有助于病情的改善。就2组给药的平均镇痛效果而言，唑来膦酸联合化疗组在前15个月可以起到良好的镇痛效果,唑来膦酸可以有效的缓解患者的疼痛，15个月后,唑来膦酸的镇痛效果开始逐渐丧失，主要原因可能为患者在化疗结束后病情加重，唑来膦酸镇痛效果已不足以抵消病情加重引起的疼痛。而WHO体能分数在2组中相近，显示唑来膦酸不能有效改善患者体能。

表3 术后首次骨事件检测结果 例

2.4 不良反应 试验组在疲劳、面部潮热、腹泻、恶心呕吐、嗜睡、脱发、红斑皮疹、转氨酶升高、白细胞下降发生率较对照组稍低，但差异均无统计学意义(P>0.04)，而唑来膦酸却可以明显降低关节疼痛(P<0.05)。见表4。

表4 2组不良反应比较 例(%)

注：与试验组比较，*P<0.05

3 讨论

骨转移是恶性肿瘤常见的并发症，因此对恶性肿瘤骨转移的治疗也越来越引起关注。目前， 恶性肿瘤骨转移的治疗措施包括内分泌治疗、化疗、放疗以及生物治疗双膦酸盐治疗，其中双膦酸盐治疗以缓解骨痛、恢复正常功能和改善生活质量为目的,能降低骨相关事件(疼痛、病理性骨折、高钙血症)发生的风险，是治疗恶性肿瘤骨转移的主要措施之一[15]。唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。

本文发现，唑来膦酸联合化疗可以明显增加骨密度和显著降低和延缓骨事件及并发症(如疼痛)的发生。应用唑来膦酸在1年和2年后，相比未服用唑来膦酸的化疗组，骨密度在各个检测部位均有明显增加，且差异均显著：应用1年后，唑来膦酸治疗后可使腰椎处、髋关节和股骨转节骨密度分别增加2.38%、0.74%和1.29%(P<0.01，P=0.09,P=0.02)；应用2年后，唑来膦酸治疗后可使腰椎处、髋关节和股骨转节骨密度分别增加1.72%、1.85%和2.30%(P<0.05)。通过比较Kaplan-Meier曲线，试验组和对照组的骨事件比例和发生骨折比例差异显著。尽管全身性化疗药物可以暂时延缓乳腺癌的转移，但乳腺癌最终还是逐渐扩散。通常认为，骨组织或其他非骨组织癌细胞分泌的生长因子、细胞因子、人甲状旁腺激素相关蛋白 (parathyroid hormone related protein)可以通过激活成骨细胞(osteoblasts)和破骨细胞 (osteoclasts)的活性而引发肿瘤的骨转移(破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解介质，从而形成恶性循环)[16]。可能癌细胞本身就有助于促进骨吸收。随着骨转移的趋势增强，唑来膦酸抑制破骨细胞和成骨细胞的活性被逐渐中和。

乳腺癌发生骨转移，除伴随疼痛外，还有高血钙产生[17,18]。本研究发现，和单纯化疗方案相比，唑来膦酸联合化疗药物可以较明显的延缓血清游离钙浓度升高时间：唑来膦酸联合化疗组患者血清中游离钙浓度增高(平均值为1.42 mmol/L)的平均月份在术后14.6个月;单纯化疗的患者血清中游离钙浓度增高(平均值为1.78 mmol/L)的平均月份在术后4.2个月。通过对患者的疼痛指数，止痛效果和WHO体能分数的趋势比较发现，唑来膦酸在前9个月均能有效改善患者的生活质量。主要原因可能是前9个月还处于化疗阶段，唑来膦酸可以增强化疗药物抑制或稳定癌细胞的活性，故骨转移可以被有效抑制。

通过对不良反应的分析，我们发现，长期应用唑来膦酸本身不会引起各种不良反应[18]，和对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)，患者对唑来膦酸有良好的耐受性。

以上结果表明，应用唑来膦酸可以有效缓解骨相关事件发生和缓解乳腺癌骨转移引起的疼痛，可以显著提高患者生活质量。

双膦酸盐具有较强的抑制骨吸收作用，常用于治疗骨质疏松症，可以增加骨量和预防骨折发生的风险，现已广泛用于恶性肿瘤(乳腺癌、前列腺癌等实体瘤和多发性骨髓瘤)的疼痛治疗，是目前最有效的预防和治疗肿瘤骨转移药物。但也有报道指出，长期应用双膦酸盐也有一定的不良反应， 二十多年的临床实践证明其利大于弊，但其长期的安全性值得进一步探讨。

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