磺达肝癸钠和低分子肝素治疗创伤感染患者高凝状态的比较研究

孙海晨,李百强，王 康，赵 鑫，林 超

创伤患者并发感染后常伴有一定程度的凝血功能异常，此时机体凝血系统被炎症介质激活，炎症介质通过损伤血管内皮细胞，促进组织因子释放而启动体内的凝血系统，导致高凝状态、血栓形成以及弥散性血管内凝血(DIC)等严重后果。创伤感染合并高凝状态的治疗以抗凝为主。由于在DIC病理生理过程中各阶段用药的种类、剂量不同，且抗凝治疗本身给下一步感染伤口手术清创带来很大的出血风险，如何恢复出血与凝血的平衡状态成为创伤感染时凝血功能障碍领域的研究热点。我们自2012年2月～2013年2月，就磺达肝癸钠与低分子肝素对于创伤感染患者高凝状态的治疗作用进行了单中心随机对照研究，以评价两种治疗方法的效果和不良反应，探讨创伤感染合并高凝状态患者的最佳抗凝治疗策略。

材料与方法

1 研究对象

2012年2月～2013年2月我院重症监护治疗中心(ICU)收治的创伤感染患者且合并高凝状态者。高凝状态诊断标准为符合以下指标中至少1项： (1) 凝血酶原时间(prothrombin time，PT)较正常缩短3s以上，或国际标准化比(international normalized ratio,INR)的异常； (2) 活化的部分凝血酶原时间(activated partial prothrombin time,APTT)较正常缩短10s以上。

纳入标准： (1) 根据临床和实验室诊断确诊为创伤后感染患者； (2) 按上述标准诊断为高凝状态； (3) 年龄>18岁且<70岁； (4) 既往无凝血系统方面疾病； (5) 患者或其法定委托人知情同意。

排除标准为： (1) 入组前已使用抗凝药物治疗； (2) 有低分子肝素/磺达肝癸钠使用禁忌： 严重脏器出血、出血性疾病或有出血倾向、低分子肝素/磺达肝癸钠过敏者等； (3) 近期有消化道活动性溃疡出血或脑血管意外； (4) 晚期恶性肿瘤患者； (5) 外科性大出血稀释性凝血因子及血小板减少； (6) 严重肝、肾功能衰竭患者。

最终本研究入组患者36例，随机分为磺达肝癸钠治疗组(fondaparinux sodium，F组)和低分子肝素治疗组(low molecular weight heparin，L组)。F组18例，其中男性11例，女性7例; 年龄19～68岁，平均(42.4±11.5)岁。L组18例，其中男性10例，女性8例； 年龄23～62岁，平均(40.1±10.4)岁。

2 病因分布

36例均为交通事故致伤。创面感染15例，颅脑创伤后颅内感染10例，四肢骨折术后切口感染5例，复杂会阴部损伤后大面积坏死组织感染4例，胸部创伤术后切口感染2例。

3 治疗策略

两组患者临床治疗由临床医师依据患者情况决定。抗凝治疗以两组执行不同方案。F组采用磺达肝癸钠治疗，剂量为2.5mg，1次/d。L组采用低分子肝素钙治疗，剂量为4 100U/次，1次/12h。两组患者抗凝治疗疗程均为11d。

4 监测指标

临床指标观察终点为患者出院/死亡，所有存活患者随访3个月。临床观察指标包括：深静脉血栓发生率、出血事件发生率、MODS发生率以及死亡率。MODS诊断采用序贯性器官衰竭估计评分(SOFA)[1]评判多器官功能障碍的程度。实验室指标包括： 纤维蛋白原(fibrinogen，Fg)含量、D-二聚体(D-dimer，DD)含量以及抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ)活性。观察时相点为入组抗凝治疗第1、3、5、7和11d。

主要观察的安全性指标是主要和次要出血事件: 主要出血事件指致死性或危及生命的出血或血红蛋白降低需要输血和(或)住院治疗期间的严重出血，包括有症状的颅内出血、腹膜后出血、眼内出血等; 次要出血事件指仅记录而不需要额外检查及治疗的出血。

5 统计学分析

结 果

1 一般情况

两组患者入组前在年龄、性别、病因分布、ISS评分、急性生理学和慢性健康(APACHE)Ⅱ评分以及感染相关器官衰竭评分(SOFA)上无显著性差异(P>0.05)(表1)。

表1 两组ISS评分、入组当天APACHE Ⅱ与SOFA评分比较

组间比较：P>0.05

2 DVT与出血事件发生率

两组患者经抗凝治疗后均无深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)发生。F组发生2例出血事件，均为次要出血事件，其中鼻出血1例，牙龈出血1例； L组发生7例出血事件，其中主要出血事件1例，为腹腔出血； 次要出血事件6例，其中皮下瘀血4例，牙龈出血2例。两组出血事件发生率相比差别有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 两组患者DVT与出血发事件发生率比较(%)

两组比较：*P<0.05

3 MODS发生率与死亡率

F组4例患者治疗期间诊断为MODS，其中2例患者因脓毒症、MODS死亡； L组5例患者治疗期间诊断为MODS，死亡3例，均死于脓毒症、MODS。两组死亡率比较没有显著性差异(表3)。

表3 两组患者MODS发生率与死亡率比较(%)

组间比较：P>0.05

4 凝血指标检测

抗凝治疗后两组患者AT-Ⅲ和纤维蛋白原含量呈现上升趋势，F组上升更快。两组患者D-二聚体自抗凝治疗后第5d出现明显下降，且第5d和第7d两组间比较有统计学差异(表4)。

表4 两组患者凝血指标比较

与1d组内比较：*P<0.05，**P<0.01； 组间比较：#P<0.05

讨 论

创伤感染患者由于创伤导致血管损伤、局部血流停滞、全身血液呈高凝状态而易形成血栓，从而加重脏器功能损害，引发MODS，预后更差。研究表明，脓毒症的主要特点之一是微循环功能障碍，其病理生理过程分为高凝状态导致的血栓形成和血管内皮细胞功能障碍两部分[2-3]，改善微循环高凝状态和维护血管内皮细胞功能成为创伤感染患者重要治疗方向。临床抗凝治疗常用药物为普通肝素、低分子肝素和维生素K拮抗剂等。磺达肝癸钠是高选择性抑制Xa因子的新一代抗凝药物，对Ⅱa因子没有作用，抗凝作用较为恒定，皮下注射后能快速、完全被吸收，迅速起效，半衰期为15～17h，每日给药1次作用可维持24h，主要以原形通过肾脏排泄。本研究为保证研究个体用药剂量的均一性，将严重肾功能衰竭患者排除在外。

创伤感染所致的凝血功能障碍与单纯创伤相比存在很大不同。创伤休克性急性凝血功能障碍(acute coagulopathy of trauma shock，ACOTS)的早期机制主要由于组织损伤和低灌注所致[4-5]。但创伤感染患者机体炎症免疫反应紊乱，炎症因子的刺激使组织因子表达增加，从而启动外源性凝血途径，导致高凝状态和纤溶抑制，循环中广泛微血栓形成[6-7]。血液高凝导致纤维蛋白原活化形成纤维蛋白，因此D-二聚体水平可间接反映机体的凝血状态。本研究发现治疗第5d两组患者D-二聚体明显下降(组内比较，P<0.01)，表明磺达肝癸钠与低分子肝素对于改善创伤感染患者的高凝状态，恢复机体正常的凝血与抗凝之间的动态平衡具有重要作用。

本研究还发现磺达肝癸钠在创伤感染患者高凝状态的治疗中出血风险明显低于低分子肝素，这与磺达肝癸钠只抑制游离的Xa因子、不延长PT和APTT以及不引起肝素诱发的血小板减少有关。越来越多的研究表明血小板变化趋势与预后密切相关，而并不是反映早期凝血紊乱和弥漫性血管内凝血(DIC)的指标[8-9]。我们研究的结果显示L组治疗过程中血小板下降发生率明显高于F组。考虑到创伤感染时凝血功能障碍患者治疗过程中部分患者出现血小板下降，需输注血小板，是否需要接受手术治疗又导致输注血小板的指征不同，故本研究没有纳入血小板数量比较的数据，但是从发生例数来看，L组(7/18例)明显高于F组(2/18例)，显示磺达肝癸钠较低分子肝素对血小板的影响更小。出血事件的发生情况与Mehta等[10]在急性冠脉综合征患者进行的研究中得到的结论类似。本研究中L组大出血1例，次要出血事件6例，F组仅2例患者发生次要出血事件。需要注意的是本研究中L组皮下瘀血发生率较高，对此，高戈和高春华[11]认为除了二者药理作用和半衰期不同以外，还和两种药物的注射装置存在差异有关。

此外，大量的实验及临床研究表明，凝血与炎症之间存在网络联系，抗凝物质特别是天然抗凝物质具有抗炎效应[12-13]。在本研究的临床治疗过程中我们也发现抗凝治疗对于创伤感染患者高凝状态治疗的同时也促进创伤感染的改善，大部分患者的炎症反应水平下降明显。然而炎症水平的下降与抗生素治疗、局部坏死组织清除、引流以及集体免疫功能状态都有直接关系，抗凝治疗与炎症反应的关系有待于多中心、大样本、随机对照实验进一步阐明。

参考文献：

[1] Vincent JL,Moreno R,Takala J,et al.The SOFA (sepsis-related organ failure assessment) score to describe organ dysfunction/failure[J].Intensive Care Med,1996,22(7):707-710

[2] Wenzel RP.Treating sepsis[J].N Engl J Med,2002,347(13):966-967.

[3] Aird WC.The role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome[J].Blood,2003,101(10):3765-3777.

[4] 李百强,孙海晨.创伤休克性急性凝血功能障碍研究进展[J].中华创伤杂志,2013,29(7):671-672.

[5] 黎介寿，李幼生.重视战创伤急性凝血功能障碍的早期诊断与治疗[J].解放军医学杂志,2013,38(1):1-5.

[6] 姚咏明,栾樱译.提高对创伤感染及其并发症的认识[J].临床急诊杂志,2011,12(6):361-364.

[7] 李旭,马晓春.脓毒症内皮细胞损伤和凝血功能障碍相关的生物标记物[J].中国危重病急救医学,2011,23(2):117-120.

[8] 郭剑颖,韦文韬,吕慧艳.创伤后脓毒症患者凝血紊乱及其与MODS评分的相关性研究[J].解放军医学杂志,2007,32(6):625-626.

[9] Cooper HA，Bowie EJ，Didisheim P，et al.Paradoxic changes in platelets and fibrinogen in chronically induced intravascular coagulation[J].Mayo Clin Proc,1971,46(8):521-523.

[10] Mehta SR,Granger CB,Eikelboom JW,et al.Efficacy and safety of fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: results from the OASIS-5 trial[J].J Am Coll Cardiol,2007,50(18):1742-1751.

[11] 高戈,高春华.磺达肝葵钠和低分子肝素致皮下出血临床观察[J].实用药物与临床,2012,15(1):57-58.

[12] 刘宿,蒋耀光,葛衡江,等.低分子量肝素对兔创伤感染时凝血功能障碍的预防作用[J].中华创伤杂志,2011,27(3):257-263.

[13] Thijs LG.Coagulation inhibitor replacement in sepsis is a potentially useful clinical approach[J].Crit Care Med,2000,28(9S):S68-73.