急性创伤性凝血病的研究进展

尹 文，李俊杰

急性创伤性凝血病(acute traumatic coagulopathy,ATC)是指在创伤后由于大量出血及组织损伤后激活凝血、纤溶、抗凝途径，在早期出现的急性凝血功能紊乱。ATC在严重创伤患者中的发生率较高，往往进展为合并低体温、酸中毒的“致死性三联征”。三者相互作用，一旦形成恶性循环则愈合极差。据统计，全球每年因创伤致死的人数占全部死亡人数的10%，而30%～40%的创伤死亡病例是因并发ATC 而死亡[1]。由于ATC较高的发生率和死亡率，2006年WHO发起了“针对创伤大出血的教育努力”(educational initiative on critical bleeding in trauma,EICBT)的国际行动，以提高创伤救治人员对ATC的认识和救治水平。有鉴于此，本文试就近期ATC的流行病学资料、发病机制和临床治疗等方面的研究新进展作一综述，希望为急诊创伤外科的治疗工作提供参考。

1 流行病学资料

由于对ATC的发生时间存在不同认识，因而所报道的发生率有较大差异。Floccard等[2]对45例创伤患者的早期血清标本进行凝血功能检测，发现56%的患者在创伤后25min即出现了凝血功能紊乱。而据德国创伤学会(German Trauma Society)所完成的一项大宗研究报道，8 724例创伤患者中ATC的发生率为34.2%； 29%的ATC患者最终进展为多系统器官功能衰竭(multiple system organ failure,MSOF)； 住院期间的总死亡率高达28%[3]。颅脑创伤后的ATC发生率显著高于其他类型的创伤。文献报道1/3的颅脑创伤患者会发生ATC，而发生ATC的创伤患者中超过60%为颅脑损伤[1]。Wafaisade等[4]对3 114例颅脑损伤患者的临床资料进行回顾性分析，发现ATC发生率为22.7%； ATC患者的死亡率高达50.4%，而非ATC患者仅为17.3%。国内尚无大宗病例的报道，故ATC 的发病率不明，但我国每年发生伤害约2亿人次，死亡70万～75万人，ATC的发病率应与国外文献报道相近[5]。

2 发病机制

既往观点认为创伤性凝血病是凝血因子的丢失、消耗、稀释及其功能障碍所致，患者入院接受大量液体复苏后才发生。但目前越来越多的研究证据表明组织损伤、休克、血液稀释、低体温、酸中毒和炎症反应在ATC 的发病中起主要作用，而这些病理生理过程涉及众多分子和细胞的作用。ATC在本质上是循环中的促凝因子、抗凝因子、血小板、内皮细胞和纤溶系统之间的动态平衡被破坏，而恢复这种平衡能够有效阻止ATC的发展。

2.1组织因子 创伤导致组织受损后，组织因子(tissue factor,TF)大量进入血液循环中，迅速引起外源性凝血级联反应，继而导致凝血因子和血小板的耗竭，出现消耗性凝血病。TF是广泛表达于各类组织细胞表面的穿膜蛋白，因此，创伤后TF自损伤组织中大量释放即成为ATC发生的始动环节。同时，激活或发生凋亡的内皮细胞和血小板也释放大量的TF，触发或促进了ATC的发生。

2.2蛋白C途径 Laroche 等[6]研究表明在失血性休克的发生过程中，蛋白C途径会发生瞬间激活现象，介导凝血过程； 而随后出现的慢性蛋白C消耗会增加感染和血栓形成的风险度。创伤早期阶段，创伤性休克所致的组织血流灌注不足会上调内皮细胞内血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)表达量； TM进而与凝血酶结合，抑制了纤维蛋白原向纤维蛋白的转化过程。TM-凝血酶复合物能够在钙离子缺失的条件下放大蛋白C的激活过程，而激活的蛋白C又抑制纤溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)的活性，最终导致纤溶亢进的发生。但创伤后期，由于炎症反应使蛋白C被慢性消耗，患者又会呈现高凝状态，使组织特别是神经组织遭受二次缺血性损害[7]。

2.3纤溶亢进 纤溶亢进是ATC发生的重要影响因素。尽管创伤患者出现纤溶亢进的比例仅为2.5%～7%，但其致死率极高。Schoechl等[8]研究表明，纤溶亢进的总体死亡率高达88%，若伴发体内受损处的血凝块破裂持续30min以上的患者，其死亡率为100%。Ives等[9]近期完成的一项前瞻性研究发现，在118例创伤患者中有11%的病例发生纤溶亢进，其24h内死亡率接近50%，是影响创伤患者预后的独立影响因素(OR=25.0； 95% CI： 2.8～221.4；P=0.004)； 与未发生纤溶亢进的患者组比较，纤溶亢进患者的输血比例和总体死亡率均显著增高。

纤溶亢进的病理生理本质是循环中大量的纤溶酶原被激活为纤溶酶，纤溶酶进一步引起纤维蛋白溶解，导致纤溶系统功能亢进。传统生理学观点认为，纤溶酶原的激活主要有两条途径： 组织型纤维蛋白溶酶原(tissue plasminogen activator,tPA)途径和尿激酶型纤维蛋白酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator)途径。但目前的研究表明，过度升高的TF、活化的蛋白C和α-2-纤溶酶的耗竭也是创伤后纤溶亢进发生的重要影响因素[6]。此外，循环血液中升高的D-二聚体和纤维蛋白降解产物(FDP)也是提示ATC患者预后不佳的指标。Swanson等[10]通过一项回顾性队列研究发现，创伤患者血清中D-二聚体含量是判断预后的有效指标； 当血清含量>500pg/μL时，死亡率显著升高； 而其他指标如凝血酶原时间、部分凝血活酶时间等没有类似的预测价值。

2.4血小板 创伤后血小板数量减少和功能降低与ATC和死亡率有密切的联系，但具体发生机制仍不清楚。与循环血液中血小板数量正常的创伤患者相比，血小板计数<175 000/mm3者，其发生创伤性颅内出血的比例显著增高； 而<100 000/mm3者，其死亡风险增高了9倍。但值得注意的是，也有部分具有出血倾向的创伤患者，其血小板数量可保持在正常参考值范围内。血小板参与ATC的机制较为复杂。目前认为，创伤早期血小板激活后引起表面膜磷脂(membrane phospholipid)和膜骨架(membrane skeleton)的重分布，随即大量具有生物活性的循环微粒体(circulating microparticles,MPs)被大量释放入外周血液中。MPs含有促凝因子的受体并表达具有催化凝血功能的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)，因而与血小板相比，MPs的促凝活性升高了近100倍。过度释放的MPs反映了血管损伤的严重程度和较差的预后。

3 诊断标准

目前对于ATC的诊断标准尚无统一意见。临床上多依靠凝血功能指标的变化来诊断ATC，常用的指标有出现异常变化的活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)和凝血酶时间(thrombin time,TT)，延长的国际标准化比值(international normalized ratio,INR) 和凝血酶原时间比值(prothrombin time ratio,PTr)，血小板计数偏低，低纤维蛋白原等。近年来不同的临床研究对ATC的定义见表1。

表1 不同的ATC临床研究所用诊断指标

TT: 凝血酶时间；ULN: 正常值上限; APTT: 活化部分凝血活酶时间; PT: 凝血酶原时间; Fg: 纤维蛋白原； INR: 国际标准化比值; PTr: 凝血酶原时间比值; ISTH: 国际血栓形成与止血学会; DIC: 弥散性血管内凝血; ROTEM EXTEM CAS: 转动栓塞弹力测定

4 临床治疗

目前尚无针对ATC 的治疗指南，因而各创伤治疗中心所应用的方案有较大不同。但原则上，对ATC 的治疗应重点集中在原发病的治疗和出血控制。

4.1输注血液制品 及时输注血液制品是治疗ATC、挽救创伤患者生命的关键。Larson等[19]认为创伤患者出现心率>110次/min、收缩压<110mmHg、碱剩余(base excess,BE)≤-6mmol/L、血红蛋白(haemoglobin,Hb)<110g/L这4项指标中的2项时，约有54%的患者需要输注大量血液。最新的欧洲创伤治疗指南认为Hb含量保持在70～90g/L是较为合理的水平[20]。但目前对于新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma,FFP)与红细胞(red blood cell,RBC)的输注比例(FFP∶RBC)问题，学术界有较大的争议。Borgman等[21]最早报道在256例因军事行动而致伤的患者中，应用FFP∶RBC=1∶1的比例将死亡率降至46%。但这样研究均属于非随机对照试验，其结果尚需进一步证明。Davenport 等[22]完成的一项临床试验表明FFP∶RBC=1∶2～3∶4时治疗效果较好。从目前的证据来看，FFP∶RBC=1∶1并非是最好的比例，但适当的增加FFP的用量对预防ATC的发生是有益的。

凝血酶原复合体浓缩物(prothrombin complex concentrates,PCC)是来源于血浆的一种促凝因子。目前部分欧洲国家推荐将PCC和纤维蛋白原浓缩物的联合应用作为ATC的一线治疗方案。近期回顾性队列分析资料表明，PCC联合纤维蛋白原可有效降低创伤患者的输血量，但对总体生存率没有明显影响。同时，该方案的安全性还需要进一步验证，特别是对于发生静脉和动脉血栓的患者，该方案是否安全尚不能确定。

4.2氨甲环酸 近期有学者完成了一项多中心前瞻性随机对照试验——CRASH-2，检测了氨甲环酸(tranexamic acid,TXA)在创伤救治中的作用。该研究共入组20 000例，均为正在出血或有明显出血倾向的成年创伤患者。入组患者被随机分成TXA治疗组(n=10 096)和安慰剂对照组(n=10 115)。结果表明，TXA 组的总体死亡率为14.5%(1 463例)，对照组为16.0%(1 613例)，两组相比有统计学差异(RR=0.91,95% CI：0.85～0.97;P=0.0035)； 而因出血导致的死亡风险在TXA组也出现明显下降趋势。该小组的后续研究还表明，在受伤后的最初3h内，应用TXA会获得最大的疗效。这项研究为TXA用于ATC的治疗提供了较为有力的证据。

4.3重组因子Ⅶa(rFⅦa) 有部分学者报道应用rFⅦa可改善创伤后的出血情况。临床随机对照试验，结果表明在闭合性创伤患者中应用rFⅦa可减少输血量，但对于生存情况无明显改善。Meta分析也表明，目前尚无证据支持rFⅦa可作为创伤后出血的标准治疗用药。

4.4我们的经验 近年来，我院急救中心联合输血科、检验科和麻醉科共同制定了大量输血治疗方案(massive transfusion protocol,MTP)，以标准流程的形式指导大出血和ATC的治疗，内容涉及浓缩RBC、FFP、血小板和冷沉淀输注以及重组Ⅶ因子的使用时机、剂量和目标等，临床实践简述如下： (1) 估计失血量<600ml可以不输血，>20%可输入晶体液、胶体液和红细胞，>30%快速输入红细胞、血浆和血小板； (2) 失血性休克患者Hb<70g/L，输入RBC提高血液携氧能力，70～100g/L时根据活动性出血潜在情况、心肺代偿能力等因素综合判断是否需要输血； (3) 血小板计数<50×109/L时输入血小板纠正凝血功能障碍，创面不可控渗出血，确定血小板功能低下，输血小板不受计数高低的限制； (4) PT或APTT>正常1.5倍或创面弥散性渗血时，输入新鲜冰冻血浆补充凝血因子； (5) 纤维蛋白原含量<1.5～2g/L时输注纤维蛋白原或冷沉淀，可初始给予3～4g纤维蛋白原，冷沉淀15～20U/70kg，必要时追加剂量； (6) 适当给予氨甲环酸和氨基乙酸抗纤溶治疗； (7) 若上述措施仍不能有效控制出血，可加用rFⅦ(诺其)，初始剂量200μg/(kg·h)，3h后再次给药100μg/kg。

近十年来，随着对ATC的研究不断深入，对于其病理生理发生机制有了更加深入而充分的认识，但目前还存在诸多问题需要进一步研究解决。例如怎样才能更早期的准确判断患者凝血功能出现障碍？新鲜冰冻血浆、浓缩红细胞和血小板的最佳比例是多少？药物在ATC的治疗中是否发挥了积极的作用？这些问题仍需要更严格的的大样本随机对照实验数据支持和更长期的临床实践证实。

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