慢性阻塞性肺疾病的表型及治疗

曾天星 洪旭初

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是异质性的疾病，即使FEV1相同，患者的临床表现、功能改变、影像学表现、疾病的演进及对治疗的反应也存在明显的差异[1]。早在1966年Burrows 和Charles Fletcher证明慢阻肺可表现为慢性支气管炎为主或肺气肿为主[2]。Ciba等[3]认为慢阻肺是慢性支气管炎，肺气肿，哮喘亚型(持续气流受限)的重叠。1995年美国胸科协会在慢阻肺管理声明中也已明确指出慢性支气管炎，肺气肿，哮喘等都可导致COPD，并且相互间存在重叠[4]。然而GOLD2001全球策略把和疾病异质性有关的关键方面删掉了，将肺功能放在了优先位置[5]。在当时的临床实践中，药物治疗的有限选择使识别患者不同的表型变得不必要。后来的研究发现FEV1不能反映疾病的复杂性，不能单独用来评估疾病和指导治疗。随着该领域的研究指数级的增长，新的治疗选择被提了出来，也获得了旧有药物治疗特定表型的新证据。GLOD2011全球策略采用了COPD的三维评价方法，包括改良的英国MRC呼吸困难指数(modified british medical research council,mMRC)，COPD评估测试(CODP assessment test,CAT)，不良预后的危险(气流受限的程度，和/或急性加重的频率)[6]。这一方法将症状和危险因素的观念纳入治疗的决策，将COPD的治疗原则向前推进了一步。然而不是所有的患者对现有的治疗药物都有同样的反应，目前临床工作中迫切需要新的方法将表现多样的COPD患者群体进行分类，区分诊断出对各种治疗有不同反应的亚组以指导治疗。

表型(phenotype)是近年来COPD领域研究的热点，其定义为：与症状、急性加重、治疗反应、疾病进展和死亡等临床表现相关，可以体现COPD患者间差别的疾病特征[7]。经典的慢性支气管炎和肺气肿两个表型加上COPD-哮喘重叠型和频繁加重型是一个简单的患者分类方法，它们有共同的临床特点，尤其是对治疗具有相似的反应[8]。

一、频繁加重表型

Miravitlles等[9]研究证实了频繁加重表型的存在。这些患者具有明显的稳定性，超过60%的第一年频繁加重的患者在第二年仍有频繁的加重，超过70%的患者在第三年仍反复加重。这种易感性并不依赖于气流受限的程度，即使是肺功能2级的患者仍有22%的人经历频繁的加重[10]。

频繁加重定义为过去1年至少加重2次，并且前一次加重结束后至少间隔4周，没有接受治疗的则上次急性加重开始后间隔至少6周[9]。这主要是为了区分是新的急性事件还是治疗失败。

1. 慢性支气管炎为主的频繁加重表型：频繁加重型多表现为慢性支气管炎，主要特点是合并症多，特别是合并心血管疾病[11]。气道高分泌与气道炎症、细菌定植、呼吸道感染危险相关[8]。慢性咳嗽、排痰的患者急性加重的次数显著高于非慢性咳嗽排痰的患者[12]。炎症-感染学说是感染性急性加重的重要机制，下气道定植的细菌过度增殖，促进了气道和全身炎症反应的发生，加重频率上升[9]。病毒感染也促进了气道炎症的加重，40%的急性加重和病毒感染有关[10]。所以旨在清除定植微生物的抗菌治疗，以及抗炎和免疫调节治疗可减少加重次数。

频繁加重的患者吸入激素(inhaled corticosteroids,ICS)，尤其是和长效支气管舒张剂联用可显著减少加重的次数[11，13]。ISOLDE研究表明对于FEV1<50%的患者，氟替卡松能显著减少急性加重的次数[14]。一项荟萃分析结果表明，ICS能显著减少支气管肺泡灌洗液和支气管活检淋巴细胞计数，从而减轻气道淋巴细胞性炎症，而超过30%的GOLD 3～4阶段的患者气道存在淋巴滤泡增生[15]。

慢性支气管炎、严重气流受限(FEV1<50% predicted)和频繁加重的亚组使用罗氟司特可减少急性加重次数[11]。罗氟司特是有抗炎作用的磷酸二酯酶抑制剂[16]，其可减少肿瘤坏死因子(tuncor necrosis factor-α,TNF-α)、白三烯(leukortiene B4/C4,LTB4/LTC4)、白细胞介素8(interleukin 8,IL8)的产生[17]。多个大规模随机对照试验均证实罗氟司特能显著改善中-重度慢阻肺患者肺功能和减少急性加重次数[18]。Fabbri的研究纳入1580名中度-重度气流受限且有慢性咳嗽和排痰史的患者，接受长效支气管舒张剂为基础的治疗，同时随机接受罗氟司特或者安慰剂治疗6个月。结果发现，罗氟司特联合沙美特罗组，平均吸入支气管舒张剂前和后，FEV1较基础值分别提高49 ml和60 ml，联合噻托溴铵组分别提高80 ml和81 ml，罗氟司特组加重频率下降23.2%(P值均小于0.0001)。另一汇总分析发现,罗氟司特联合ICS的治疗使急性加重频率下降18.8%(与安慰剂相比，P=0.014)[19]。

因为炎症和细菌感染在COPD发病中的重要作用，大环内酯类可能提供独特的作用。大环类酯类兼有抗菌和抗炎-免疫调节作用，可以降低细菌负荷，增强中性粒细胞的吞噬作用，减少趋化因子、细胞因子的产生[20]。对一项纳入203名重度气流受限(FEV1%<50%)且频繁加重的COPD患者的研究证实了阿奇霉素用于COPD长期管理可显著减少急性加重的次数[21]。这些患者接受阿奇霉素(500 mg/次，3次/周，12个月)治疗后，与基线资料比较，阿奇霉素治疗能显著降低急性加重次数(2.8±2.5vs. 6.8±2.8，P<0.001)，住院次数(1.4±1.5vs. 3.6±1.4，P<0.001)和累计年住院天数(25±32.2vs. 43.7±21.4，P=0.01)。铜绿假单胞菌定植的患者急性加重次数下降43%，住院次数下降47%。治疗期间没有观察到显著的不良事件，但该研究排除了合并不稳定型心脏病的患者。Albert等[22]纳入1142名COPD患者，在为期12个月的随机对照实验中也报道了类似的结果。阿奇霉素组试验开始后至第一次加重的中位数时间为266 d，安慰剂组为174 d(P<0.001)。研究还发现阿奇霉素能减少细菌定植，但是耐大环类酯类病原微生物定植率增高。随访过程中两组病死率和呼吸疾病病死率及心血管疾病病死率均没有显著的差别。该研究排除了静息心率>100次/min，QT间期延长(校正QT>0.45 s)，正在使用延长QT间期药物的患者。Suzuki等[23]和Seemungal等[24]在两个为期1年的随机对照试验中也证实了罗红霉素治疗能显著减少急性加重的次数。

考虑到潜在病原微生物的作用，稳定期使用抗生素作为预防或者治疗慢性支气管感染，可能会减少加重次数。PULSE试验研究了稳定期COPD患者使用莫西沙星(400 mg×5 d，8周一个循环)的疗效[9]。结果显示急性加重的风险下降了20%，而细菌耐药性并没有显著的增加。

2. 肺气肿为主的频繁加重表型：频繁加重型也可表现肺气肿为主[8]。与其他表型相比，肺气肿为主的患者体重指数(body mass index,BMI)、FEV1、一氧化碳弥散功能(DLCO)均最低，呼吸困难最严重[1，25-26]。Carolan等[27]分析了COPDGene研究数据后发现，肺气肿程度每增加5%，急性加重频率增加1.2倍。肺过度充气和生存率呈负相关，那些最大吸气量/肺总量 (inspiratory capacity/total lung capacity,IC/TLC)值小于0.25的患者死亡风险是该值大于0.25患者的3.15倍[9]。

CT可定量分析肺气肿和气体陷闭,最好以肺中部区域作为评价样本[16]。COPDGene研究用吸气相CT值小于-950HU的区域面积定量肺气肿，呼气相CT值小于-856HU区域面积定量气体陷闭[28]。而Miniati[29]提出了无肺气肿的高分辨率CT(high-resolution computed tomography,HRCT)标准：平均呼气相CT值在正常范围内，且呼气相CT值(HU)小于-900HU的区域不超过整个横截面积的15%。最好的评估肺气肿的肺功能参数是DLCO，它预测肺气肿的敏感性及特异性均较高，而且与肺气肿严重程度相关性好[30]。

肺气肿为主的患者药物治疗的基础是长效支气管舒张剂，可加ICS[11]。支气管舒张剂能减轻气道阻塞，促进肺排空，降低急性加重发生的过度充气的阈值[10]。联合使用不同类的支气管舒张剂相比增加单药的剂量更能提高疗效，降低副作用发生的危险[6]。肺气肿型还有另外的治疗选择，NETT试验中，严重肺气肿的患者接受肺减容术治疗，尽管整体的病死率并未减少，但是亚组分析发现上叶肺气肿和低基线运动能力的患者可获得生存获益[16]。

二、COPD哮喘重叠表型

Gibson和Simpson[31]将其定义为：气流变异增加及不完全可逆气流阻塞的表现。这一表型包括了吸烟的哮喘患者，及不可逆气流阻塞的哮喘患者[32]。在超过对5000名年轻人为期10年的研究中，Miravitlles等[14]观察到由年轻哮喘患者发展而来的COPD与非哮喘患者发展而来的慢阻肺具有不同。变应性鼻炎、气道高反应、喘息、高血浆IgE浓度在重叠表型出现的频率大[33]。重叠表型在慢性阻塞性肺疾病的患者中占了相当比例。38%的慢阻肺患者痰嗜酸粒细胞增多，31.5%的患者支气管舒张试验阳性[9]。加利福利亚大学Davis医学中心报道重叠综合征的患病率为19.9%，而且随年龄增长患病率明显升高，50～59岁为17.2%；60～69岁为37.0%；70岁以上为37.9%[34]。Zeki等[32]报道了50～59岁的慢阻肺患者中，23%为重叠综合征，70～79岁的患者发病率则增加至52%。

重叠表型的患者预后较差，气道高反应的患者FEV1下降更快[32]。 COPD Gene的研究者Megan Hardin发现重叠表型的患者表现为频繁的急性加重[31]，西班牙EPI-SCAN流行病学研究也报道了相似的结论。美国NHANES Ⅲ 研究报道指出，与仅有哮喘或慢阻肺的患者相比，重叠表型患者的病死率增高[35]。

该型的诊断准[33]：满足2项主要标准，或者满足1项主要标准加2次要标准。主要标准：支气管舒张试验强阳性(FEV1增加大于等于15%且≥400 ml)；痰中有嗜酸粒细胞；40岁以前个人哮喘病史。次要标准：总IgE高；个人有过敏性疾病史，至少两次支气管舒张试验阳性(FEV1增加至少12%且至少200 ml)。

COPD-哮喘表型的患者对ICS反应较好，不需考虑气流阻塞的严重程度，可早期使用ICS，不同于哮喘治疗的是ICS必须和长效支气管舒张剂联合使用[8，11，13]。气流可逆(即使部分可逆)的患者气道嗜酸粒细胞更多[9]。痰中有嗜酸粒细胞或支气管舒张试验阳性的COPD患者对ICS的反应更好[14，36]。激素抵抗不是剂量的问题，而是炎症类型的问题，所以重叠表型的患者使用激素剂量应依患者的症状控制情况，肺功能或者痰嗜酸粒细胞而调整，并且激素的撤药需谨慎，因为可能导致新的急性加重[33]。

氟替卡松/沙美特罗联合治疗COPD能获得更大的支气管舒张效应，并且可使气流阻塞可逆的患者获得最大的支气管舒张效应，但同样的联合治疗对肺气肿为主的患者却并没有类似的肺功能改善[9]。当症状恶化时，三种药物的联合方案(ICS+LABA+LAMA)也被推荐使用[13,33]。

三、急性加重期的表型

Carolan等[27]用聚类分析的方法定义了慢阻肺急性加重期的表型：①细菌感染为主：55%急性加重患者痰细菌培养呈阳性。痰白介素-1β(interleukin-1β)，C反应蛋白(C reactive proteim,CRP)可作为这一类表型的生物标记物。降钙素原作为(procalcitonin,PCT)识别慢阻肺细菌性急性加重也显示出了潜力[37]；②病毒感染为主: 29%急性加重表型和病毒感染有关，大多数是鼻病毒。血浆趋化因子配体10是鉴别病毒感染最好的生物标志物；③嗜酸性粒细胞(eosnophils,Eos)为主：28%急性加重涉及痰Eos≥3%，与之相关的是外周血Eos≥2%；④非炎性急性加重。把感染性急性加重和伴慢性支气管炎的急性加重联系起来，Eos急性加重和COPD-哮喘重叠表型联系起来，非炎性急性加重和伴肺气肿的急性加重型联系起来对COPD的诊治具有重要的临床意义，但尚需要进一步的研究证实。

COPD是异质性疾病，在临床表现、生理学改变、影像学表现、气道炎症等方面存在诸多差异。基于这些重要的疾病特点可将患者分为不同的表型，以帮助判断预后和指导治疗。根据临床表型的治疗方法代表了向更加个体化的COPD管理治疗方法的转变。新的研究需要包括治疗反应的亚组分析，或者限制于特定的表型以探讨有相同临床特点的一组人群对治疗的反应。

参 考 文 献

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