阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者与血栓前分子标记物的相关性研究

吕秀云 崔丽英 成忠红

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructiv sleep apnea hyponea syndrome,OSAHS)是由于睡眠时上气道部分或完全阻塞引起的呼吸暂停和通气不足，伴有打鼾、睡眠结构紊乱，频繁发生血氧饱和度下降、白天嗜睡等症状。在成年人中的发病率为2%～4%[1]。它是一种具有潜在危险性的常见疾病，长期患病易诱发心脑血管、血糖等多方面的疾病[2-3]。目前有关OSAHS是否可引起静脉系统疾病研究较少，本研究旨在通过检测反应静脉系统疾病的一些分子标记物来分析血栓前分子标记物是否与OSAHS有相关性，以便进一步早发现、早预防、早治疗由OSAHS引起的血栓性疾病。

对象与方法

一、 研究对象

选择我院呼吸内科2010年、2011年所有诊断为OSAHS的580例患者(统称为OSAHS组)，其中轻度患者为180例，中度为290例，重度为110例。所有患者均符合2011年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组制定的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(修订稿)》。OSAHS组年龄分布在38～60(47.6±6.9)岁，而正常健康人组为50例，年龄分布在37～60(46.5±6.2)岁。所有的研究对象均排除呼吸、血液、消化、内分泌等其他方面的基础疾病，且OSAHS组与健康组在年龄、身体质量指数(body mass index,BMI)、性别心血管疾病、血糖等方面无明显统计学差异。

所有研究对象均经过多导睡眠监测系统(PSG，德国万曼公司)监测7 h以上，监测内容包括脑电图、眼电图、下颌颏肌电图、口鼻气流、胸腹运动、心电图，而且采用脉氧仪监测指端动脉血氧饱和度。本研究以呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)和夜间最低动脉血氧饱和度(arterial oxygen satnration,SaO2)反映阻塞性睡眠呼吸暂停病情的严重程度。OSAHS病情分度标准：①轻度：AHI 5～20，最低SaO2≥86%；②中度：AHI 21～40，最低SaO2≥80%～85%；③重度：AHI>41，最低SaO2≤79%。D-二聚体(D-dimer)≥500 μg/L为阳性，血红蛋白(hemoglobin,Hb)≥160 g/L为阳性。

二、 研究方法

检测指标：D-dimer、Hb、P-选择素(P-selectin)、人凝血酶原片段F1+2(F1+2)、血浆抗凝血酶Ⅲ(antithrombin-Ⅲ,AT-Ⅲ)。

标本收集：所有研究对象于次日晨监测完毕后立即抽取静脉血10 ml，其中2 ml用0.2 ml 2%依地酸二钠抗凝，以离心半径8 cm 3000 r/min离心10 min，取上清液，置于-20 ℃冰箱保存，用于P-selectin测定；5 ml用129 mmol/L柠檬酸钠抗凝，采用双抗体夹心ELISA法检测AT-Ⅲ、F1+2、D-dimer；3 ml用于Hb检测。

主要仪器：F1+2、P-selectin、AT-Ⅲ、D-dimer采用重庆医科大学维多生物工程研究所生产的全自动血流变快速测量仪、德国BE生产的全自动血凝仪测定。Hb采用Sysmex1800i 血细胞分析仪进行检测。

三、统计学方法

所有数据用SPSS 13.0统计软件处理。计量资料以表示，组均数两两比较的方差分析及直线相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

健康组、轻度组、中度组、重度组的D-dimer(μg/L)和Hb(g/L)如表1所示，DSAHS患者组D-dimer、Hb、P-selectin和F1+2均高于健康组，而AT-Ⅲ低于健康组。经方差齐性检验，四组间P-selectin方差齐性(P>0.05)，使用SNK法进行组间两两比较；四组间Hb、D-dimer、F1+2、AT-Ⅲ指标都方差不齐(P<0.05)，使用Dunnett T3法进行组间两两比较。轻度组在P-selectin、F1+2、AT-Ⅲ水平与健康组相比无明显差异；中度组、重度组D-dimer、Hb、P-selectin、F1+2、AT-Ⅲ水平与健康组比较均有统计学意义(P<0.01)，轻度组D-dimer、Hb、AT-Ⅲ水平与健康组比较有统计学意义(P<0.05)，而P-selectin、F1+2与健康组比较无统计学意义(P>0.05)。从表1中可知，OSAHS患者组D-dimer和HGB均高于健康组，而且随着病情的加重逐步升高在所有OSAHS患者中，在重度组中有4例发生肺栓塞，有6例发生下肢静脉血栓。

表1 OSAHS组与健康组指标比较

讨 论

流行病学调查已经证明OSAHS是个不可忽视的健康问题[4]。临床研究表明OSAHS对全身多个系统均会产生影响，包括可能引起高血压、高脂血症、胰岛素抵抗、空腹血糖增高、心脑血管疾病等[5]。桂耀松等[6]报道了OSAHS可引起下肢静脉血栓栓塞性、肺栓塞等疾病。杨晓玲等[7]报道了OSAHS患者可出现炎性介质如TNF-α、超敏C-反应蛋白、血尿酸、内皮生长因子、一氧化氮等的变化。但是目前关于血栓前分子标记物变化和OSAHS相关性研究不多。

本研究通过对580例OSAHS患者及50名健康者的一些血栓前分子标记物P-selectin、F1+2、AT-Ⅲ、D-dimer、Hb等进行检测，以便于明确上述标记物与OSAHS的相关性。血栓前分子标记物中P-selectin被认为是血小板和内皮细胞活化的金标准[8]，它是血小板膜表面的糖蛋白分子，有多种凝血因子受体，在血小板黏附、聚集、释放过程中以及介导白细胞与内皮细胞黏附方面发挥着重要作用。F1+2是反映凝血酶已形成的最敏感指标[9]。D-dimer是表示纤维蛋白形成及继发性纤溶亢进的敏感指标[10]。AT-Ⅲ是一种由肝脏合成的肝素依赖性抗凝血酶蛋白，与肝素结合后对凝血酶及激活的凝血因子均有抑制作用，当生成减少或者消耗增多时均可促进血栓的形成[11]。Hb被认为是一种反映血液黏稠度的重要标志。

研究结果表明：OSAHS轻度组与健康组相比血栓前分子标记物F1+2、D-dimer、AT-Ⅲ、P-selectin、HGB水平方面无明显差异；而中度组及重度组与健康组相比有明显差异。OSAHS患者F1+2、D-dimer、P-selectin、Hb升高及AT-Ⅲ降低均提示患者存在内皮受损及凝血系统活化、抗凝血系统消耗、继发性纤溶功能亢进、血小板活性增强等高凝状态，可能是OSAHS伴发心脑血管栓塞性疾病的高危状态。引起高凝状态的机制可能是：①缺氧和/或CO2潴留及酸中毒等因素损伤血管内皮细胞，激活血小板、促进凝血及继发纤溶功能亢进；②OSAHS患者睡眠时反复觉醒刺激儿茶酚胺合成释放增加，肾上腺素通过黏附血小板表面的α2受体使细胞内cAMP减少而活化血小板，使P-selectin升高[4-13]；③长期缺氧可改变内皮细胞功能，促进凝血系统激活及血小板的活化。

本研究结果提示OSAHS患者存在血液动力学异常及凝血系统激活、抗凝血物质消耗、血小板活化等异常，有明显的发生心脑血管及下肢、肺血管栓塞性疾病的倾向。因此，治疗OSAHS患者除了积极纠正缺氧，缓解CO2潴留外，还应积极进行抗血小板、抗血管病变、抗凝治疗，并定期监测F1+2、D-dimer、P-selectin、Hb及AT-Ⅲ，以预防OSAHS患者发生血栓的形成，降低发生血栓的风险，提高治愈率。

参 考 文 献

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3 闫剑龙. 原发性高血压患者测定凝血、抗凝血等指标的临床意义[J]. 临床检验杂志,2000,18(4): 249-250.

4 Punjabi NM. The epidemiology of adult obstructive sleep apnea[J]. Proc Am Thorac Soc,2008,5(2): 136-143.

5 Vgontzas AN,Bixler EO,Chrousos GP. Sleep apnea is a manifestation of the metabolic symdrome[J]. Sleep Medicine Reviews,2005,9(3): 211-224.

6 桂耀松,邱庆国,薛凯峰. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并静脉血栓栓塞性疾病12例报告[J]. 中国医学科学院学报,2010,2(2): 227-228.

7 杨晓玲,李 飞,谷德祥. 阻塞性睡眠呼吸暂停患者血液流变学及超敏C-反应蛋白的研究[J]. 中国血液流变学杂志,2008: 18(2): 212-214.

8 王 峰,周 同,宋 巍,等. 抗黏附治疗与人体抗体研究进展[J]. 免疫学杂志,2002,18(z1): 46-48.

9 Nakamura K,Toyohira H,Kariyazono H,et al. Relationship between changes in F1+2 and TAT levels and blood coagulation early after prosthetic valve replacement[J]. Thromb Res,1997,86(2): 161-171.

10 吴海蓉. D-二聚体在肺部疾病应用中的研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志: 电子版,2013,6(2): 170-172.

11 Jafri SM,Mammen EF,Masura J,et al. Effects of warfarin on markers of hypercoagulability in patients with heart failure[J]. Am Heart J,1997,134(1): 27-36.

12 Bokinsky G,Miller M,Ault K,et al. Spontaneous platelet activatione and aggregation during obstructive sleep apnea and its response to therapy with nasal continues positive airway pressure. A prelimina-ryinvestigatione[J]. Chest J,1995,1008(3): 625-630.

13 Carlson JT,Hedner J,Elam M,et al. Augmed resting sympathe tic activity in awake patients with obstructive sleep apnea[J]. Chest,1993,103(6): 1763-1768.