补阳还五汤加减联合血塞通注射液治疗脑梗塞的系统评价*

★ 齐玉洁 苏春寿 曾石森 祝美珍

(1.广西中医药大学2011级硕士研究生 广西 南宁 530001；2.广西中医药大学 广西 南宁 530001)

脑梗塞是指由于脑动脉粥样硬化、血管内膜损伤导致脑动脉管腔狭窄，因多种因素使局部血栓形成，使动脉狭窄加重或完全闭塞，导致脑组织缺血、缺氧、坏死，引起神经功能障碍的一种脑血管疾病[1]。近年来，脑卒中已经成为当今世界致死、致残的最主要疾病之一，严重危害着老年人的健康。流行病学资料表明[2]，脑血管病在人口死因顺序中居第1、2位。与西方发达国家相比，我国的脑血管病的发病率和死亡率明显升高，其中以脑梗塞为主，约为25%～45%[3]，且近年来脑梗塞患者持续增加，严重的影响了患者的生活质量。脑梗塞属于中医学“中风”范畴，多发于中老年人，是由脏腑功能失调，或气血素虚，加之劳倦内伤、忧思恼怒、饮食不节、用力过度导致气血失调、脑脉痹阻。中医药在缺血性中风的防治中起到了重要的作用。气虚血瘀是本病的主要病机，故采用益气活血化瘀法治疗该病的研究近年来得到普遍认可[4]。补气活血的代表方补阳还五汤由当归、川芎、地龙、桃仁、红花、赤芍、黄芪7味中药组成，具有益气活血、化瘀通络之功效；血塞通注射液是用中药三七提取精制而成，中药三七活血化瘀、化瘀而不伤正气。经药效学、临床研究[5]证明该药具有改善微循环、抗炎、清除自由基、保护神经细胞的作用，并降低血粘度、扩张血管、增加血流量、抑制血小板聚集和血栓形成。本研究系统回顾了补阳还五汤合血塞通治疗缺血性中风的临床随机对照研究，利用循证医学Meta分析的方法，通过严格的系统评价和分析，评价该法治疗脑梗塞的临床疗效及其安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机、半随机对照试验；无论是否采用盲法，不受语种及发表类型限制。

1.1.2 研究对象 纳入病例为住院患者，已明确诊断为中风或缺血性脑梗塞，有明确的中医病名诊断标准(中风)和/或西医诊断标准(脑梗塞、脑血栓形成)，且为教科书或省级以上学术会议制定的、较为公认的诊断标准，临床诊断并全部经CT和/或MRI等影像学证实。

1.1.3 排除标准 (1)纳入患者包括外伤、脑出血、颅内血管畸形、颅外段动静脉疾病等所致的脑血管疾病；(2)试验措施受其他药物治疗干扰，或者是采用了药物配合针灸、康复或其他影响药物疗效评定的治疗措施；(3)病例资料不完整，或对脱落病例无详细记录者。

1.1.4 干预措施 试验组为补阳还五汤加减联合血塞通注射液，包含不同生产厂商生产的原材料相同或相似的制剂与安慰剂、空白对照或其他药物比较。

1.1.5 结局指标 主要结局指标包括总有效率、神经功能改善状况、不良反应；次要结局指标包括血液流变学、血脂等。

1.2 检索策略

1.2.1 计算机检索 计算机检索Cochrane图书馆(CENTRAL,2013年第9期)、MEDLINE(PubMed，1980.06-2013.06)、EMbase(1976.06-2013.06)和中文数据库包括中国期刊全文数据库(CNKI，1980.06-2013.06)、中文科技期刊全文数据库(维普，1980.03-2013.09)、中文科技期刊全文数据库(VIP,1989.05-2013.09)、万方医学数据库(1989.03-2013.09)和中国生物医学文献数据库(CBM，1980.05-2013.09)。检索式参照Cochrane Handbook 5.0，英文数据库以“stroke OR apoplexy AND BuyanghuanwuTang OR Buyanghuanwu Decoction AND Xuesaitong”为检索词。中文数据库以“脑梗塞”OR“缺血性中风”OR“脑血管意外”OR“脑梗死”AND“补阳还五汤”AND“血塞通”为检索词。

1.2.2 手工检索 检索学术会议论文集，并在临床试验报告论文或综述的参考文献中追踪查阅相关研究。

1.2.3 其他检索 检索http://www.clinicaltrials.gov/临床试验注册网站。

1.3 质量评价和数据提取 文献质量评价采用Cochrane协作网系统评价员手册5.1.2版本评价纳入研究的质量。由两名研究者阅读原始文献题目、摘要，剔除与题目(包括疾病类型、干预措施)无关及非随机试验，独立筛选文献、评价文献质量、提取数据资料并交叉核对，意见不一致时通过讨论解决。如果文中信息不全或信息不清楚，设法与原始研究作者联系获取信息。资料提取表包括：一般情况、方法学、受试对象、干预措施、结局指标、数据分析及结果。

1.4 统计学处理 纳入研究有足够相似性时，采用Cochrane协作网提供RevMan5.1软件进行Meta分析。我们首先对纳入研究进行异质性分析，采用χ2检验分析统计学异质性，显著水平设定为P=0.01，即P<0.10时研究结果间存在异质性；同时采用I2对异质性进行定量分析，其显著性水平设定为50%，即I2>50%时，研究结果间的异质性较大；无统计学异质性研究结果之间的合并分析采用固定效应模型(fixed effects model)，反之，有统计学异质性研究结果之间的合并分析采用随机效应模型(random effects mode1)。疗效效应量同时采用区间估计和假设检验，计数资料用相对危险度(Relative risk,RR),度量衡相同的计量资料采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)，两者均以95%可信区间(confidence intervals，CI)。假设检验用u检验，用Z值和P值表示，显著性水平设定为0.05，即P<0.05时表示不用疗法的疗效差异有统计学意义。存在低质量研究时采用敏感性分析检测Meta一分析统计结果的稳定性，采用倒漏斗图(funnel plot analy-sis)分析潜在的发表偏倚[6]。

2 结果

2.1 检索结果 共检索出相关文献96条，根据题目、摘要和全文等信息筛除，排除明显不相关文献、动物试验及综述文章及不符合纳入标准的文章90篇，初步纳入7个试验。其中1个试验属于临床病例报道，试验随机分组结果组间样本数相差较大且未描述，未对基线可比性进行描述，另1个试验未具体阐述补阳还五汤观察组有效率分析，以上均可剔除最终纳入5个试验[7-11]，共631例患者。其中观察组328例，对照组303例，所有纳入文献研究地点都在中国,均为中文文献。所有纳入研究均有明确公认的诊断标准，所有患者均经CT或MRI确诊。所有研究均未明确病例脱落或剔除标准。

2.2 纳入研究特征 见表1。

2.3 纳入研究质量评价 5个试验均描述采用随机分组，但是均未阐述具体的随机分组方法，所纳入试验均对基线进行了比较，但均未报告是否实施分配隐藏及使用盲法，所纳入试验治疗时间为10天3个月，但均未报道随访情况及有无不良反应。采用Jadad评分标准对每篇文章的方法学质量进行评价，得分均小于3分，属低质量文献。综上所述，故不能排除存在偏倚的可能性，见表2。

表1 纳入试验的基本特征

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.4 疗效评价

2.4.1 总有效率 共有5个试验进行了补阳还五汤加减联合血塞通治疗脑梗塞与对照组总有效率的比较。5个研究结果间无统计学异质性(P=0.65，I2=0%)，总有效率的Meta分析结果显示，总有效率[RR=1.17，95%CI(1.09，1.25)]，差异有统计学意义，提示补阳还五汤加减联合血塞通治疗脑梗塞优于对照组(具体分析结果如图1)，提示Meta分析结果稳定。漏斗图分析如图2所示。该漏斗图左右不对称，提示可能存在偏倚。敏感性分析：抽取任一研究结果后，重新进行数据统计，结果无逆转，提示Meta分析结果稳定。

图1 补阳还五汤加减联合血塞通治疗脑梗塞总有效率的Meta分析森林图

图2 补阳还五汤加减联合血塞通治疗脑梗塞总有效率的Meta分析漏斗图

2.4.2 神经功能缺损改善情况 共有2个试验进行了神经功能缺损评分，均依据全国第4届脑血管病会议制定的标准[12]进行评定。异质性检验结果I2=77%，故使用随机效应模型进行Meta分析[MD=2.74，95%CI(0.03，5.45)]，提示补阳还五汤加减联合血塞通注射液对改善脑梗塞患者的神经功能缺损情况优于对照组。敏感性分析：抽取任一研究结果后，重新进行数据统计，结果无逆转，提示Meta分析结果稳定。

图3 补阳还五汤加减联合血塞通治疗脑梗塞神经功能缺损改善的Meta分析森林图

2.4.3 其他 所纳入文献只有1篇对患者治疗前后血液流变学指标及血脂等进行比较，观察组治疗后各项指标均有显著进步，对照组个别指标有显著进步。经统计学处理，P<0.05，说明使用补阳还五汤加减联合血塞通治疗脑梗塞对血液流变学及血脂等指标有改善。

3 结论

本系统评价研究提示，补阳还五汤加减联合血塞通注射液对脑梗塞有一定的治疗效果，并有助于改善患者神经功能恢复情况。但是由于纳入试验设计存在很多不足，描述有“随机分组”的试验并非都是真正科学的随机对照试验，纳入研究均未提及随机方法如何实施，故不能排除随机方法有误或不严谨的可能性，且不隐藏分配方案可能直接导致选择性偏倚；研究均未描述失访、退出及依从性，但是从纳入研究提供的数据来看，观察组和对照组治疗前后的例数相等，可能未发生退出与失访。如本系统评价纳入的5个研究均未进行随访，有研究[13]认为，脑卒中患者神经功能损伤后自然恢复可持续到发病后五六个月，因而对其干预措施疗效的评价应至少随访3个月或半年，因此无法评价该治疗方法对患者远期神经功能恢复情况的影响；而且疗效判定指标不合理，很多量表正在研究中，而生活质量主观性比较大，难以准确测定和评定。

故综上所述，基于当前的证据和纳入试验质量存在各种偏倚等因素，补阳还五汤加减联合血塞通治疗脑梗塞的安全性及远期疗效尚不能得出明确结论。由于纳入试验方法质量低下和可能存在发表偏倚，使本系统评价的证据强度不足，在不同程度上影响了结论的可靠性，有待进一步进行大量本、高质量、多中心、设计合理的随机双盲对照试验来执行正确合理的报告分析，以进一步验证补阳还五汤加减联合血塞通注射液治疗脑梗塞的疗效。

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