柴角透郁凉血汤治疗Graves' 病合并粒细胞减少症43例

★ 郑夏洁 赵恒侠 渠昕 刘雪梅

(1.广州中医药大学深圳临床医学院 广东 深圳 518000；2.深圳市中医院 广东 深圳 518000)

甲状腺机能亢进症(以下简称“甲亢”)是因为甲状腺激素合成与分泌过多所致的一种常见内分泌疾病，其病因主要是弥漫性毒性甲状腺肿(Graves'病)、多结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤，其中Graves'病在甲亢中最常见。在初诊甲亢或甲亢治疗使用大剂量ATD期间可引起粒细胞减少的副作用，此时西医多建议患者采用I131或手术治疗，但根据临床实践，不少患者更愿意使用中医治疗。笔者收集了Graves'病合并粒细胞减少症患者43例，在调整西药治疗基础上，加服柴角透郁凉血汤治疗，跟踪随访12个月～18个月不等，疗效显著。现总结如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 我院2009年9月～2013年7月门诊及住院病人43例。其中女30例，男13例，男女比例1：2.3；年龄22-53岁，平均33.8岁；甲亢病程1～21天不等。根据粒细胞减少是否由ATD引起分为：非ATD所致组(即初诊患者)27例，ATD所致组(即已服用甲巯咪唑片10mg tid者)16例。有家族史患者21例。

1.2 诊断标准 甲亢诊断标准采用张木勋主编的《甲状腺疾病诊疗学》[1]，即甲状腺功能测定示TSH降低，TT3、TT4、FT3、FT4升高。粒细胞减少症的诊断标准采用张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[2]，即外周血中性粒细胞绝对值，成人低于2.0×109/L。所有患者经病因分析排除了造血系统疾病所致的粒细胞减少症；排除先天性或免疫性粒细胞缺乏症、近期感染史、化疗、放射性接触及其它血液系统疾病史。

1.3 临床表现 症见情绪不畅，心烦易怒，面红目赤，口干口苦，心悸不安，或胸脘满闷，善太息，或胁肋胀痛，睡眠欠佳，舌质红、苔薄黄或少苔，脉弦数，辨证属肝郁血热证。

2 治疗方法

2.1 西医疗法 服用甲巯咪唑的剂量根据NEUT#调整如下：

NEUT#在1.5～2.0×109/L之间，非ATD组予口服甲巯咪唑5mg tid，ATD组口服甲巯咪唑原剂量减半；NEUT#在1.0～1.5×109/L之间，非ATD组予口服甲巯咪唑10mg qd，ATD组口服甲巯咪唑剂量改为5～10mg qd；NEUT#在0.5～1.0×109/L之间，非ATD组暂不予抗甲亢治疗，ATD组暂予停服甲巯咪唑治疗。若心率>90次/分，加用β受体阻滞剂对症治疗。

根据粒细胞减少程度，每1～7天随访监测血常规变化；每2周复查肝功能；每1月复查甲状腺功能。

2.2 中医疗法 柴角透郁凉血汤组成：柴胡10g，水牛角10g，香附10g，郁金15g，白芍10g，生地黄15g，黄芩10g，生地榆15g，薄荷5g，甘草5g，临症加减。上方以水500mL，大火煮沸，文火煮30min，煎取250mL，复煎兑汁，每日1剂，分2次温服。

3 治疗结果

除2例ATD组患者因粒细胞恢复不理想，使用强的松短期治疗外，其余41例患者NEUT#均在14～30天内恢复正常，临床症状均在10～14天内消失或缓解，甲状腺功能测定指标均在6～9周内恢复正常，并经中药巩固治疗后，随诊未再发粒细胞减少症。对其余41例患者治疗前后中性粒细胞绝对值计数进行统计学处理(t检验)，结果表明治疗后中性粒细胞绝对值明显升高，见表1、图1，治疗后2周P<0.05，统计学上差异有意义，治疗后4周P<0.01，统计学上差异有显著意义。

表1 治疗前后中性粒细胞绝对值变化(×109/L)

注：与治疗前比较，△P<0.05，☆P<0.01。

图1 治疗前后中性粒细胞绝对值变化

4 讨论

甲亢合并粒细胞减少症多由口服ATD引起，初诊甲亢即合并粒细胞减少症的患者亦不在少数。目前认为其机制主要有两点：一是与免疫因素有关。免疫功能紊乱导致血清和甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI)单克隆抗体产生，该抗体可破坏骨髓内各阶段幼稚细胞并抑制骨髓细胞粒单核细胞系集落形成单位(GM-CFU)的生长和成熟,导致白细胞尤其是粒细胞减少[3]。Hirokazn等[4]曾报道过粒细胞减少症患者血清中测到粒细胞抗体。二是药物细胞的毒性反应。ATD可直接损伤造血干细胞或干扰粒细胞增殖周期，其损伤作用与剂量有关[5]，但目前国内暂未因此对服用ATD的起始剂量做出统一的规定。其他的可能与过多的甲状腺激素抑制了骨髓造血功能[6]、遗传因素(HLA-DRB1基因多态性)[7]等有关。

中医内科学把甲亢归为“瘿病”、“阴虚”、“脾瘅”等范围。笔者认为甲亢发病初期更应该属于“肝郁”、“血热”之范畴，这与其病因中“情志失调，劳倦内伤”有关。《诸病源候论》提出“瘿”与忧思气结等有关，而《临症指南医案》曰：“躁急善怒，气火结瘿。”说明甲亢这个疾病发展多以情志失调所致的肝郁化火生热为先，因此，笔者在大量总结了临床用药经验后，自拟柴角透郁凉血汤加减治疗此类患者，收效显著。

中医学认为，肝为藏血之脏，主疏泄，喜调达而恶抑郁，即所谓“肝体阴而用阳”，其经脉布胁肋，循少腹，若情志不遂，木失调达，可致肝郁气滞，经气不利，则胸脘腹胀闷。长期思想忧郁，精神压抑，七情不遂，郁怒伤肝，导致疏泄失职，肝失柔顺舒畅之性，加之久郁不解，郁而化火，肝阴耗伤，则表现为性情急躁易怒，失眠多梦；肝阴耗伤，火随气窜，上攻于头，则面红目赤；气机郁滞，由气入血，加之久郁化火生热，耗伤阴血，而致血热，血热津伤，所见心悸、口苦、口干欲饮等；舌质红、苔薄黄或少苔，脉弦数亦为肝郁不舒，化火生热之征。

柴角透郁凉血汤组方共10味。方中柴胡性微寒，味苦辛凉，主入肝胆二经，功善调达肝气而解郁结，兼有散火之功，亦可透邪升阳，使肝气条达，郁热外达，用为君药；水牛角苦咸而寒，主入心经，亦入肝经，有清热凉血之功，善清血热，亦为君药；香附苦辛而平，专入肝经，长于疏肝理气，疏解郁结；郁金辛苦而寒，助柴胡行气解郁，亦能清心凉血，两者共为方中臣药；肝经郁火不疏，柴胡与郁金、香附相伍，苦寒以清泄之，则肝气疏达，三药共奏疏肝解郁之功；白芍性凉，味苦酸寒，具有疏肝理气、柔肝养血、平肝敛阴之效；肝脏体阴而用阳，阳郁为热易伤阴，故以芍药养肝敛阴，使肝体得养；柴胡与芍药相配，散敛互用，柔肝体而和肝用，气血兼调。黄芩、生地黄、生地榆清热凉血；另加少许薄荷以增疏散调达之功。此五味均为方中佐药。使以甘草和中而调和诸药，白芍同甘草相配，酸甘相合，以助调和气血。全方共成疏肝理气，解郁透热凉血之效。

Graves'病合并粒细胞减少症的患者在临床并不少见，西医此时多选择I131或手术治疗。手术治疗可能会给患者带来经济负担及术中风险、术后并发症等情况，且对于年轻未婚女性患者而言，手术治疗亦会影响美观，而I131治疗后会引起甲状腺机能减退等副作用是多数患者不愿意接受的主要原因。针对Graves'病合并粒细胞减少症，笔者在减少抗甲状腺药物甲巯咪唑剂量的基础上，加用柴角透郁凉血汤疏肝理气、解郁透热凉血治疗，不仅改善了临床症状，还明显升高了粒细胞的数量，并稳定在正常范围内，避免了I131或手术治疗，为Graves'病合并粒细胞减少症的治疗提供了一种更为安全有效可行的方法。

[1]张木勋,吴亚群.甲状腺疾病诊疗学[M].北京:中国医药科技出版社,2005:198.

[2]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社,2007:100-102.

[3]周斌,文格波.抗甲状腺药物致Graves病患者粒细胞减少或缺乏研究进展[J].医学综述,2007,13(7):544-546.

[4]Hirokazn Sato,Motoshi Hottori,Mikiya Fujieda,et al.High Prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibody positive in childhood onset Graves'diease treated with propylthiouracil[J].Clin EndocMetab,2000,85(11):4 270.

[5]傅得兴.甲巯咪唑的不良反应及其合理应用[J].药物不良反应杂志,2003,5(1):24.

[6]Vidal X, Ballarin E.Laporte JR Population based drug induce da2granu loCytosis[J].Arch InternMed, 2005,165:869-874.

[7]李梅,卫红艳,邱明才，等.Graves'病白细胞减少易感性与HLA-DRB1基因多态性的关联[J].中华内分泌代谢杂志,2001,17(4):202-204.