妊娠高血压血管生成素样蛋白6的表达和意义

2014-08-28黄金智卫月郭润民

中国医药科学 2014年13期

黄金智　卫月　郭润民

[摘要] 目的探讨血管生成素样蛋白6（Angptl 6）在妊娠高血压（PIH）患者的表达和意义。方法收集妊娠高血压患者和对照组血糖、血脂等生化指标和血压，ELISA方法检测血浆Angptl 6的表达。结果 PIH孕妇妊娠第1～3个月收缩压显著高于对照组，舒张压从妊娠第2～3个月明显高于对照组；妊娠24周、32周，PIH患者血浆Angptl 6的水平明显增加（P<0.05）；妊娠24周空腹血Angptl 6和收缩压与PIH的发生有相关关系。结论妊娠24周血Angptl 6和收缩压升高是PIH发生的危险因素，Angptl 6可能参与了PIH的发生发展。

[关键词] 子宫内膜癌；鞘氨醇激酶-1；1-磷酸鞘氨醇

[中图分类号] R711.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）13-205-03

[Abstract] Objective To explore the expression and significance of Angptl 6 （angiopoietin-like protein 6） in patients with pregnancy-induced hypertension （PIH）. Methods Blood pressure， blood glucose， blood lipid and other biochemical indicators were measured and plasma Angptl 6 expression was detected by ELISA method for the PIH group and the control group. Results Compared with the control group， the PIH group had significantly higher systolic blood pressure from the first to the third month of gestation and significantly higher diastolic blood pressure from the second to the third month of gestation； PIH group had significantly elevated plasma Angptl 6 level at week 24 and week 32 （P<0.05）； PIH was associated with SBP and fasting plasma Angptl 6 at week 24 of gestation. Conclusion Plasma Angptl 6 level at week 24 of gestation and systolic blood pressure increase are risk factors for PIH. Angptl 6 might be involved in the pathogenesis of pregnancy-induced hypertension.

[Key words] Endometrial carcinoma；Sphingosine kinase 1；Phingosine-1-phosphate

妊娠高血压综合征（pregnancy-induced hypertension，PIH）是妊娠期常见疾病，是孕产妇及围生儿死亡的重要原因[1-2]。PIH的发病可能与滋养层细胞侵蚀、胎盘缺血缺氧、代谢紊乱和血管生成失调等有关[3-4]。血管生成素（Angiopoietin，Ang）和血管生成素样蛋白6（angiopoietin-like protein 6，Angptl 6）是调控血管生成的重要细胞因子，Angptl 6的表达升高可能与脂质代谢紊乱和缺氧等有关[5-6]，我们推测Angptl 6可能参与PIH的发病，早期检测血Angptl 6是否有助于诊断PIH？因此本研究观察妊娠早期血清Angptl 6表达变化，拟探讨Angptl 6与PIH发生的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2009年8月～2013年12月间在广东医学院附属医院行超声检查的单胎妊娠孕妇50例，分为PIH组和对照组各25例，所有患者签署知情同意书，该研究经医院伦理委员会审核通过。无重大疾病和蛋白尿，BMI≥24kg/m2、血压<140/90mm Hg的20孕周以上的初产妇可以纳入研究。PIH定义为20孕周后收缩压>140mm Hg或舒张压>90mm Hg，有或无蛋白尿，蛋白尿定义为≥0.3g/24h或≥1+（试纸条法），分度参照文献；高血压、肿瘤等慢性疾病史患者排除。对照组为血压正常并没有蛋白尿的孕妇。

1.2 血压、血脂和Angptl 6的测定

所有研究对象与妊娠24周时检查直立位血压，计算平均动脉压；并留取静脉血检测血脂、血糖等生化指标。抗凝的静脉血，4℃ 7000r/min离心10min，取上清-80℃冰箱保存备测。血Angptl 6检测参照生产厂家提供的操作说明书，人Angptl 6 ELISA测定试剂盒购自武汉巴菲尔生物技术有限公司，取100μL血浆加入S1P抗体包被的酶标板中，37℃孵育90min，吸出培养基后加入S1P抗体继续孵育60min，TBS漂洗3次后，加入生物素标记的二抗反应30min，TMB法显色，终止液使反应终止后，用酶标仪（r=450nm）测定各孔的吸光度（A）。取3孔标准化处理后的A值平均数，按标准曲线计算Angptl 6的表达。血脂、血糖等生化指标的检测采用全自动生化分析仪。

1.3 统计学处理

计量资料以（）表示，两组比较使用两样本t检验；计数资料以率表示，两组比较进行x2检验；血Angptl 6水平与PIH的关系采用Logistic回归分析；P<0.05为有统计学差异，采用SPSS13.0统计学软件分析。

2 结果

2.1 PIH组和对照组一般资料和妊娠早期血压的比较

两组孕妇年龄（均为22～38岁）、体重：PIH组（81.2±9.1）kg；对照组（78.2±10.3）kg或妊娠前BMI：PIH组（29.3±3.6）kg/m2；对照组（28.3±3.2）kg/m2、妊娠期间体重增加：PIH组：（12.6±8.3）kg；对照组（14.6±8.1）kg、分娩时BMI：PIH组（33.6±3.2）kg/m2对照组（33.5±4.1）kg/m2和吸烟史等没有显著性差异，此外，分娩时孕周：PIH组34.3～41.6周；对照组37.2～42.5周）、出生时体重：PIH组（3436±657）g；对照组37.2～42.5周、引产率和剖宫产率（PIH组37%；对照组38%）；两组间比较没有差异。PIH孕妇妊娠第1～3个月收缩压显著高于对照组，舒张压从妊娠第2～3个月明显高于对照组。详见表1。

3 讨论

PIH是妊娠期特有的常见疾病，多发生在妊娠20周以后与产后两周，临床表现为高血压、蛋白尿、水肿，严重者有头痛、头晕、眼花等自觉症状，甚至出现抽搐、昏迷，目前仍然是孕产妇及围生儿死亡的主要原因[7-9]。妊娠早期滋养层细胞侵蚀子宫螺旋动脉是PIH的启动环节，浅表的胎盘引起其血液灌注减少，继而导致母体血管内皮功能障碍和炎症因子的释放，其中炎症因子、血管生成抑制蛋白、可溶性血管内皮生长因子受体1（soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1，sFlt-1）和内皮糖蛋白Endoglin等在临床发病前已升高；另方面，PIH也与代谢紊乱和缺氧有关[10-12]。

PIH的发病机制复杂，已有研究结果提示血管生成调节紊乱是其重要机制之一，而参与调节血管生成的因子很多，保持促血管生成因子和血管生成抑制因子二者的平衡十分重要，其中血管生成素和血管生成素样蛋白是重要的调控因子，Ang是结合内皮特异的酪氨酸激酶（Tie2）受体结合，Ang1和Ang2绒毛外滋养细胞产生并参与调节胎盘血管的生成，PIH患者循环Ang1升高而Ang2下降，Ang1可以激活Tie2受体而Ang1阻断之。Angptls和Ang有相似的结构域，它们不和Tie1受体和Tie2受体结合，Angptl1-4和Angptl 6作用于内皮细胞调节血管生成，Angptl 3、Angptl 4和Angptl 6也可以调节糖代谢、脂代谢和能量代谢，缺氧等刺激因素可以上调Angptl 2、4和Angptl 6的表达[9-13]。Angptl 6即血管生成素相关生长因子，是肝脏生成具有调控血管生成和抑制肥胖和胰岛素抵抗的蛋白因子。糖尿病、肥胖和代谢综合征病人血Angptl 6水平升高，PIH常存在胰岛素抵抗状态，胎盘生长因子等促血管生成因子表达常降低，而PIH患者Angptl 6表达情况尚未见报道。

本研究结果显示PIH患者血Angptl 6水平升高，推测其机制可能有以下三种可能：血Angptl 6水平升高可能是对胰岛素抵抗的反应进而抑制糖尿病的发生；升高的Angptl 6可能反映胎盘存在缺氧状态和内皮功能障碍；可能与胰岛素抵抗和胎盘缺氧有关。然而，具体详细的分子机制有待将来的深入研究。在动物模型，Angptl 6可以调节脂质代谢而不影响脂蛋白代谢，PIH患者常合并脂质代谢紊乱和激素失调，这些临床特点类似于胰岛素抵抗综合征的首发表现，因此推测代谢紊乱可能是PIH和心血管疾病的共同机制[13-15]。样本量较小、没有区分蛋白尿和非蛋白尿PIH患者等是本研究的局限所在，今后应进行大样本多中心随机对照的临床研究，以及细分PIH患者进行更为精准的设计，以便得到更加客观和准确的结论。

总之，本研究结果显示，血Angptl 6水平和妊娠24周收缩压升高的孕妇发生PIH的风险较高；进一步提示了血管生成素和血管生成素样蛋白等血管生成调节因子参与了PIH的发病过程，从血管生成的角度可能为防治PIH提供了新的视野，检测血Angptl 6水平和监测收缩压或许有助于早期诊断、检测病情和指导预后，当然有待进一步深入的研究。

[参考文献]

[1] 王盼盼，孔祥.抗血管生成因子与子痫前期[J].医学综述，2011，17（16）：2427-2430.

[2] 袁小松，张一鸣，蒋丽霞，等.血清血管生成因子预测子痫前期患病风险的价值[J].江苏医药，2012，38（1）：40-42.

[3] 钟林.子痫前期患者尿液与血清血管生成因子及其受体水平的变化预测价值研究探讨[J].中外医疗，2012，31（1）：165-167.

[4] 宋成文，谢守珍，刁波，等.血管紧张素原基因多态及血管生成因子与早发型重度子痫前期的相关性研究[J]. 实用医学杂志，2012，28（20）：3338-3340.

[5] 边旭明.先兆子痫的预测：血管生成调节因子[J].中国产前诊断杂志（电子版），2012，2（3）：15.

[6] 夏桂玉，董旻岳，方敏.血管生成素相关生长因子及其与子痫前期的关系[J].国际妇产科学杂志，2012，39（6）：557-559.

[7] 吴珍珍，穆荣肖.抗血管生成因子在子痫前期早期诊断及治疗中的应用[J].实用妇产科杂志，2013，29（2）：102-105.

[8] 符爱珍，张颖，蔡永广，等.子痫前期孕妇血清中Ang-2和MMP-2表达水平的变化及意义[J].中国现代医药杂志，2013，15（3）：10-12.

[9] 熊维玲，周春.血管生成素与妊娠[J].国际妇产科学杂志，2009，36（1）：8-10.

[10] 聂改红，邢军，高霞.血管生成素-2与子痫前期的相关性研究[J].实用医学杂志，2009，25（22）：3825-3827.

[11] 唐亮芳，陈倩.血管生成因子及sEng与子痫前期的预测[J].中国妇产科临床杂志，2010，11（3）：234-237.