加巴喷丁与卡马西平治疗糖尿病神经痛的临床疗效对比

江 天, 陈, 张 虹

(东南大学医学院附属江阴医院 疼痛科,江苏 江阴, 214400)

糖尿病是一类以高血糖为特征的代谢性疾病，严重威胁人类健康。据《2012年世界卫生统计》报告[1]显示，全球糖尿病人群患病率约为10%。糖尿病周围神经病变(DPN)为糖尿病并发症之一，其病变累及中枢和周围神经，常引发疼痛性糖尿病周围神经痛(PDPN)。据统计，20%的糖尿病患者并发PDPN，且发病率随年龄增长而增高[2]。目前PDPN发病机制尚未明确，临床治疗通常以针对病因和改善疼痛为主。加巴喷丁(GBP)作为新型抗癫痫类药物，在治疗中枢和周围神经痛中也显示出显著效果。Morre等[3]系统回顾了加巴喷丁用于治疗慢性神经痛和肌纤维痛的研究，然而针对PDNP的纳入研究中并未涉及国内人群。为了进一步观察加巴喷丁治疗国内PDNP的疗效及安全性，本研究对比分析了加巴喷丁和卡马西平治疗PDNP的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年3月—2013年6月本院治疗的糖尿病合并DPN患者46例。入选标准: ① 糖尿病诊断符合2012年美国糖尿病协会(ADA)关于糖尿病的诊疗标准[4]; ② 采取血糖控制且糖化血红蛋白水平在0.043～0.079; ③ 伴有疼痛、烧灼感和针刺感等周围神经病症，且症状持续3个月以上; ④ 视觉模拟评分法(VAS)>4分; ⑤ 肌酐清除率≥60 mL/min。同时排除严重感染、恶性病变、肝肾功能不全患者。

46例患者中，1型糖尿病3例，2型糖尿病43例，患者随机分为2组：治疗组23例，男12例，女11例，年龄39～72岁，平均(55.6±12.4)岁，糖尿病病程平均(12.5±9.6)年；对照组23例，男13例，女1例，41～72岁，平均(55.2±11.3)岁，糖尿病病程平均(11.8±9.2)岁。2组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

2组患者治疗期间均使用胰岛素强化血糖控制并严格管理饮食。在此基础上，治疗组患者给予加巴喷丁(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20050271)治疗: 100 mg/片，初始剂量300 mg/次，于治疗第1天的1次/d 增加至第3天的3次/d, 之后每周增加用药剂量900 mg/d, 直至患者疼痛明显减缓或出现难以耐受的不良反应，最大用药剂量为2400 mg/d, 患者出现疼痛减缓则维持当前用药剂量，疗程为6周。对照组予卡马西平(江苏黄河药业有限公司，国药准字H32020638)治疗: 100 mg/片，初始剂量100 mg/次, 2次/d，每3 d增加剂量100 mg直至患者疼痛缓解，最大剂量为900 mg/d, 患者疼痛缓解后维持剂量400～600 mg/d, 疗程为6周。

1.3 观察指标

观察2组临床疗效、视觉模拟评分法(VAS)和睡眠干扰(SI)分值变化。采用VAS评估患者治疗前和治疗后第1～6周的疼痛程度，由患者自我评定疼痛：在一条10 cm长的直线左右两端分别标注“无痛”和“最严重疼痛”，患者根据自身感觉疼痛在直线上标记，测量左端至记号距离表示为疼痛分值，其中: 0分为无痛, 1～3分为轻度疼痛, 4～6分为重度疼痛, 7～9分为重度疼痛，10分为极度疼痛。患者睡眠干扰(SI)测定则通过0～10分值范围，描述疼痛影响患者自身睡眠的程度，其中: 0分为不影响，10分为无法睡眠。治疗6周后，统计治疗期间药物不良反应发生情况。

1.4 疗效评定

通过治疗后VAS评分与治疗前VAS评分改变情况来判定治疗效果: ① 显效：包括完全或明显缓解，VAS降低>75%; ② 有效：中度缓解，VAS降低50%～70%; ③ 无效：包括轻度缓解或为缓解，VAS降低<50%。有效率(%)=(显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组患者疗效比较

治疗6周后，治疗组显效13例，有效6例，治疗有效率为82.6%(19/23); 对照组显效8例，有效9例，治疗有效率73.9%(17/23)。2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组患者治疗前后VAS和SI的比较

选取观察期末(治疗6周后)VAS和SI值来评估患者整体改善状况。治疗前，治疗组和对照组VAS和SI值比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 2组患者治疗6周后的VAS和SI均显著下降(P<0.01); 2组间比较，治疗组患者治疗后第6周VAS和SI与对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.3 不良反应比较

治疗过程中，2组患者均出现不同程度的药物不良反应，其中治疗组依次为眩晕3例、嗜睡3例、头痛2例、恶心1例；对照组依次为头痛4例、眩晕3例、嗜睡3例、恶心2例。治疗组不良反应率为39.1%(9/23), 低于对照组的52.2%(12/23)，但2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 2组患者治疗前、治疗后6周VAS、SI比较

与治疗前比较，**P<0.01; 与对照组比较，#P<0.05。

3 讨 论

DPN作为最常见的糖尿病慢性并发症之一，临床上主要表现为自发性疼痛、痛觉过敏和痛觉超敏[5]。DPN引发的神经痛与外周和中枢神经系统重塑密切相关，尤其是中枢和外周神经系统敏化，在疼痛的产生和发展中扮演着重要作用[6]; 也有学者[7]认为，疼痛的程度和受α和β亚基调节钠离子通道的密度和分布影响。目前，DPN发病机制涉及糖尿病代谢紊乱引起的周围神经系统结构和功能障碍[8], 在高血糖和胰岛素抵抗的始动作用下，神经缺血、多元醇通路活性增高、神经营养因子减少、自身免疫等因素共同参与DPN发病。临床上常用治疗手段以控制血糖为基础，改善微循环和神经营养，抗氧化治疗，结合使用非甾体类抗炎镇痛药或阿片类镇痛药、三环类抗抑郁药和抗癫痫药等[9]。加巴喷丁是γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物，口服后在肠道以弥散和异化转运的方式吸收，起初被用于治疗难治性癫痫，后续试验发现其治疗神经病理性疼痛效果亦显著。相关研究[10]表明，加巴喷丁不仅中枢神经抗痛作用明显，也能够抑制损伤后外周神经异位放电。加巴喷丁主要作用机制可能为：对含有α2δ-1亚单位的电压门控钙通道具有抑制作用，可减少神经递质的释放以及减小突触后兴奋性，进而抑制去甲肾上腺素和兴奋性递质谷氨酸的释放[11]；同时，加巴喷丁通过与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体结合，拮抗其引发脊髓后角神经元痛觉的作用，并一定程度上抑制其活性。

本研究中，加巴喷丁和卡马西平治疗DPN效果显著，患者治疗6周后疼痛感和睡眠质量明显改善，观察患者VAS和SI变化，治疗后第1周下降显著，随后下降趋势变缓。周盛年等[12]针对神经性痛治疗的研究中，服用加巴喷丁患者8周后VAS评分显著低于卡马西平组。这与本研究治疗组患者6周后VAS分值显著低于对照组的结论一致。另一方面，对于总体治疗效果的评定，治疗组和对照组有效率分别为82.6%与73.9%, 2组比较差异无统计学意义，但从分布中可以看出，采用加巴喷丁治疗中显效患者比例较大。

试验中，观察到的主要不良反应包括眩晕、头痛和嗜睡，无患者出现肝肾功能损伤。虽然服用加巴喷丁不良反应发生例数少于卡马西平，但2组间比较无显著差异。国外相关文献[13]报道，加巴喷丁对糖尿病外周神经病变性疼痛效果优于卡马西平，且患者耐受性好。因此加巴喷丁和卡马西平安全性仍需进一步研究确定。另外，加巴喷丁同其他药物无临床相互作用，不诱导或抑制肝微粒体酶作用，与血浆蛋白结合力较低，是比较理想的治疗DPN药物[14]。

综上所述，加巴喷丁和卡马西平均能显著改善糖尿病患者神经疼痛症状，且加巴喷丁改善效果更为显著，同时加巴喷丁耐受性好，不良反应轻微，具有潜在临床应用价值。

[1] Global Health Observatory: (GHO)[M]. World Health Organization, 2012.

[2] Charles M, Ejskjaer N, Witte D R, et al. Prevalence of Neuropathy and Peripheral Arterial Disease and the Impact of Treatment in People With Screen-Detected Type 2 Diabetes The ADDITION-Denmark study[J]. Diabetes Care, 2011, 34(10): 2244.

[3] Moore R A, Wiffen P J, Derry S, et al. Gabapentin for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2011, 3: CD007983.

[4] American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. Diabetes Care, 2014, 37(Supplement 1): S81.

[5] 石敏, 李剑波. 糖尿病神经病变发病机制研究新进展[J]. 中华临床医师杂志: 电子版, 2011, 5(1): 136.

[6] 施君, 张文川. 糖尿病周围神经病变发病机制的研究进展[J]. 上海交通大学学报: 医学版, 2012, 32(1): 116.

[7] Payandeh J, Scheuer T, Zheng N, et al. The crystal structure of a voltage-gated sodium channel[J]. Nature, 2011, 475(7356): 353.

[8] Kukkar A, Bali A, Singh N, et al. Implications and mechanism of action of gabapentin in neuropathic pain[J]. Archives of pharmacal research, 2013, 36(3):237.

[9] 严金玲, 严文华.加巴喷丁治疗神经病理性疼痛的临床应用[J]. 中国医院药学杂志, 2012, 31(22): 1890.

[10] Kilic FS, Sirmagul B, Yildirim E, et al. Antinociceptive effects of gabapentin & its mechanism of action in experimental animal studies[J]. The Indian journal of medical research,2012, 135(5): 630.

[11] Chen C, E Cowles V, Sweeney M. The intestinal absorption mechanism of gabapentin makes it appropriate for gastroretentive delivery[J]. Current clinical pharmacology, 2013, 8(1): 67.

[12] 周盛年, 刘丽霞, 付秀鑫, 等. 加巴喷丁治疗神经病理性疼痛的小样本随机对照临床研究[J]. 中国现代神经疾病杂志, 2010 (6): 619.

[13] Snedecor S J, Sudharshan L, Cappelleri J C, et al. Systematic Review and Meta Analysis of Pharmacological Therapies for Painful Diabetic Peripheral Neuropathy[J]. Pain Practice, 2014, 14(2): 167.

[14] 顾卫霞, 陈慧, 叶兴荣, 等. 加巴喷丁治疗原发性三叉神经痛的对照研究[J]. 现代诊断与治疗, 2010 (1): 8.