晚期慢性肾脏病进展相关因素分析

俞小敏 肖洁 黄咏璋

慢性肾脏病(CKD)的进展受多种因素影响，并且有非常大的个体差异[1]。虽然既往研究已确立了很多危险因素，但其真正的作用尚未清楚，经典的风险因素(如年龄、性别、糖尿病、代谢综合征、蛋白尿、高血压病等)对一些结果仍无法解释[2]。钙磷代谢紊乱及PTH水平的异常是晚期CKD尤其是透析患者的重要并发症，其与CKD的关系日益引起人们的重视[3]。认识危险因素有助于识别高危患者，及时给予必要的监测和治疗，从而延缓CKD进展至终末期肾病(ESRD)。为此，本研究回顾性观察了62例CKD分期4～5期患者19个月的临床资料，探讨晚期CKD患者肾小球滤过率(eGFR) 下降的危险因素，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

选取2010年至2013年在我院门诊和住院、确诊CKD至少6个月、临床资料完整的62例晚期CKD(CKD 4期、5期)患者，进行纵向回顾性观察研究。

二、 方 法

1.研究方法

收集62例患者19个月的临床资料，患者入组后随访至少6个月，观察患者的血清肌酐、血磷、血钙、血尿酸、全段甲状旁腺素(iPTH)和24 h尿蛋白定量检查结果，记录降血压药使用情况。

2.检测方法

使用本院自动生化分析仪检测血清肌酐、血磷、血钙、血尿酸及尿蛋白水平，用瑞士罗氏电化学发光分析仪测定iPTH水平(参考正常范围15～65 ng/L)。

3.诊断标准

采用适合中国人群的MDRD公式[175×(血清肌酐，mg/dl)-1.234×年龄-0.179×(0.79，女性)]计算eGFR[4]。CKD的分期根据肾脏病预后质量倡议(KDOQI)指南界定：CKD4期：eGFR 15～<30 ml/(min·1.73 m2)；CKD 5期：eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)。每日蛋白摄入量的评估根据Maroni等[5]方法用24 h尿素氮估计。高血压病标准：平均收缩压/舒张压≥130/80 mm Hg或目前正在使用降血压药。eGFR下降程度的评估以研究单位时间(年)的eGFR (ml/min)表面积(1.73 m2)校正，表示为ml/(min/1.73 m2·年)，以至少4次eGFR及相应随访时间作直线回归斜率分析，负斜率越大，即eGFR下降程度越大，CKD进展越快。

4.分组

依据eGFR斜率分为eGFR不稳定(回归直线的斜率为负值)组与eGFR稳定(回归直线的斜率为正值)组，eGFR不稳定组43例，eGFR稳定组19例，对两组进行追踪，分别观察19.2、19.0 个月。

三、 统计学处理

结 果

一、62例CKD患者一般情况、临床特征及基本生化检查结果

62例中，男38例，女24例，年龄(66.6±15.0)岁，中位年龄61岁，BMI(27.5±6.5)kg/m2，随访(19.2±9.6)月。合并高血压病56例，合并糖尿病15例。血红蛋白(120±18)g/L，血白蛋白(35.9±5.6)g/L，血钙(2.2±0.2)mmol/L，血磷(1.4±0.5)mmol/L，iPTH(276±184) ng/L。血清肌酐(292±71)μmol/L，血尿酸(428±81)μmol/L，尿蛋白(0.94±1.21)g/24 h，尿素氮(7.8±1.9) g/24 h。eGFR(23.5±6.1)ml/min。 eGFR平均变化(-1.84±6.64)ml/(min/1.73 m2·年)。

二、eGFR斜率与研究变量的关系

1.双变量相关分析

eGFR斜率与血磷、iPTH、尿蛋白水平和所使用的降压药数量呈负相关，与血钙、尿素氮呈正相关(P均<0.05)，与年龄、BMI、血尿酸、血白蛋白和血红蛋白无关(P均>0.05)。血压正常的CKD患者与高血压者比较eGFR下降更少(P<0.05)，性别或糖尿病与CKD的进展无关(P均>0.05)，见表1。

2.多变量相关分析

血磷、iPTH和尿蛋白水平与eGFR斜率的陡峭程度明显相关(P均<0.05)，见表2。

三、eGFR稳定组与不稳定组CKD患者的各参数比较

与eGFR不稳定组相比，eGFR稳定组CKD患者年龄较大，尿蛋白、血磷和iPTH水平较低，血钙水平较高(P均<0.05)，见表3。

表1 eGFR变化与各参数的双变量相关分析

表2 eGFR下降斜率与各参数的多因素线性回归分析

四、稳定eGFR的相关因素分析

稳定eGFR与血磷、血钙、iPTH及尿蛋白水平有关(P均<0.01)，见表4。

表3 eGFR稳定组与不稳定组CKD患者的各参数比较

表4 稳定eGFR相关因素的Logistic回归分析

讨 论

本研究发现，晚期CKD肾功能下降较快与血磷、iPTH和尿蛋白密切相关；高血压病、使用多种抗高血压药物可加速肾功能损害，但这种关系在多因素分析中未发现具统计学意义；另外，BMI、糖尿病、年龄或性别与肾功能下降无关。

CKD患者的血清肌酐值因饮食、体质量等影响下可能出现差异，因此，基于单次血清肌酐来计算肾功能的下降不能真实反映肾功能的进展，所以本研究在计算肾功能下降斜率前，每例患者至少每3个月接受一次eGFR分析，平均随访19个月。与CKD 1～3期相比，CKD晚期患者经单次血清肌酐值计算的eGFR值变化较小。本研究中，62例患者基线eGFR的平均值为23.5 ml/(min·1.73 m2)，虽然肾功能平均下降1.84 ml/(min/1.73 m2·年)似乎较慢，但对该期患者已是明显的变化。CKD患者在密切观察、及时治疗的情况下，30%患者的eGFR可保持在稳定状态下。

骨代谢在肾功能下降过程中的作用仍不清楚，FGF-23、钙磷代谢紊乱可能与CKD发生、发展有关[6]。Schwarz等[7]报道，在CKD 1～5期中，血磷水平高于1.23 mmol/L可加速肾功能的损害。Voormolen等[8]报道，血磷每增加0.32 mmol/L，肾功能则每月下降0.154 ml/min。Lorenzo等[9]在一项纳入333例GFR 低于50 ml/min患者的研究中发现，血磷每增加0.32 mmol/L，ESRD的风险增加2.1倍；Zoccali等[10]报道，基线血磷水平是肾脏疾病进展的独立危险因素。本研究显示，CKD进展与血磷、PTH水平有关，与上述报道一致。最近亦有研究建瓯覅， FGF-23与钙磷代谢紊乱在ESRD发展中起重要作用[11-13]。但对于是否要更密切监测血磷水平和控制PTH以预防肾损害，尚需进一步的干预研究探讨。

众所周知，蛋白尿是CKD进展的危险因子，而且是糖尿病和非糖尿病患者肾脏疾病进展的预测因素[14]。氯沙坦减少非胰岛素依赖型糖尿病终点事件(RENAAL)研究数据的二次分析表明，高基线蛋白尿患者比低基线蛋白尿患者进展至ESRD的风险高5.2倍，发展至CKD风险高8.1倍。另外，有报道糖尿病患者头6个月尿蛋白每减少50%，ESRD风险减少36%、CKD风险减少45%[15]。Lorenzo等[9]发现，糖尿病无蛋白尿与非糖尿病CKD患者在尿蛋白分层后其进展速度是相同的，尿蛋白水平稍增加则伴随着明显加速的CKD进展。本研究结果与上述研究相似。一般建议CKD患者限制饮食中蛋白质的摄入量。然而，有研究发现CKD患者限制蛋白质饮食与否，其GFR平均下降幅度比较差异无统计学意义[16]。本研究中，多因素分析并未发现尿素氮与eGFR下降幅度之间的关系，由此假设，CKD患者最佳的饮食建议应该保证充分蛋白质摄入，可能只有磷含量高的饮食才会导致肾功能的丧失[2,11]。

虽然本研究在总体未发现年龄和eGFR下降幅度之间有关，但是eGFR稳定组患者明显年龄较大，可能是年轻患者病因方面有如多囊肾病和肾炎等加剧因素。El-Ghoul等[17]等研究纳入了一组CKD 4～5期的老年(>80岁)患者，结果发现超过33%没有进展到ESRD，CKD无进展与低蛋白尿、有效控制血压和较少的心血管合并症相关。因此年龄可能是CKD的启动因素，但并非是持续因素。

高血压一直被认为是CKD进展的一个重要因素。RENAAL研究对控制血压在低目标与标准目标患者随访2.2年，结果发现两者CKD的进展速度比较差异无统计学意义[18]。本研究多变量分析亦发现，eGFR下降幅度与高血压及使用降压药数量无关，高血压并非CKD进展的危险因素。既往对于性别、肥胖、贫血和尿酸在CKD进展中的作用，研究结果不一[19-20]。本研究显示，CKD进展与上述因素无关。

鉴于本研究为一个关联性分析，故无法区分因果的确定关系，然而本研究提示，在治疗CKD患者时必须严密监测其血磷、血钙、PTH、尿蛋白水平，并积极干预，以延缓CKD的进展并推迟其进入肾脏替代治疗的时间，改善患者预后。

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