显微镜下结肠炎：一种容易被错过的腹泻原因

卢艳娴 李子俊

显微镜下结肠炎(MC)是一种以慢性水样腹泻、结肠镜下肉眼观察结肠黏膜大致正常而病理活组织检查(活检)可见特异性改变的一组临床病理综合征，主要包括胶原性结肠炎(CC)和淋巴细胞性结肠炎(LC)两个亚型[1]。MC最早是瑞典病理学家Clas Lindstorm于1976年提出，将慢性水样腹泻伴腹痛、内镜检查正常而组织病理表现上皮下胶原带增厚的称为CC；此后，1989年Lazenby提出将结肠镜表现正常而组织病理检查发现表面上皮内淋巴细胞浸润伴有固有层炎症反应的称为LC[2]。

过去认为MC是一种罕见病，并常被忽视，而如今随着认识的不断深入，发现该病发病率逐年增加，约占慢性腹泻病例的13%[3]。近期报道提出一种新型肥大细胞性的肠炎也应属于MC范畴[2]。

一、流行病学

我国尚无MC流行病数据报道，来源于西方的流行病学数据报道MC的发病率约1～12/100 000[2]。近些年来MC发病率有逐年增加的趋势，平均发病率升高至20/100 000[4-8]。其原因尚不十分清楚，可能与临床医师包括专科病理医师意识增强，结肠活检增多或引起MC相关药物应用广泛等有关。

MC可发生在任何年龄，但常见的是老年人，MC发病年龄是53～69岁，但也有报道25%患者年龄小于45岁[9]。MC以女性多见，CC男女比为1:3到1:9，LC男女比是1:6[1, 9-10]。女性怀孕期间疾病活动性较弱，提示可能与激素或免疫介导结果，这一现象与炎症性肠病(IBD)相似。

二、病因及发病机制

MC的病因和发病机制尚未明确，目前推测的机制可能包括：

1.免疫因素

女性较男性更易患CC，类似其他自身免疫性疾病特点。多达40%MC患者同时伴有其它自身免疫性疾病，如乳糜泻、甲状腺炎、I型糖尿病，风湿性关节炎和牛皮癣等[1]。MC患者血清中IgM和抗核抗体平均滴度升高，部分患者核周围抗中性粒细胞胞质抗体(p-ANCA)阳性。但血清中未检测到特异性诊断抗体[11]。

2.药物

腹泻是药物常见的不良反应，迄今已发现700多种药物引起腹泻。随着人口老龄化，老年人服用药物种类增多，因药物引起的MC发病率也渐增加。研究报道NSAID，PPI、雷尼替丁、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、噻氯匹定、拜糖平和他汀类与MC的发生具有强相关性, 卡马西平、氟他米特和帕罗西汀的相关性较弱[1]。

NSAID能引起小肠和结肠黏膜损伤和炎症，甚至加重IBD，长期服用NSAID患者60%～70%有无症状性肠病。已有不少研究报道NSAID与MC尤其CC发病关系更密切。瑞典的一项回顾性研究报道，CC患者34%有服用NSAID药物史，服用皮质类固醇治疗有效[3]。与其他类型的MC不同，NSAID相关结肠炎易引起肠黏膜溃疡甚至穿孔[12]。而当NSAID停药后，患者临床症状和组织病理明显好转。最近有报道NSAID与PPI同时服用可以显著增加肠道损伤的发生(55%～70%)，提示可能与PPI引起肠道细菌异常过度生长或益生菌如双歧杆菌减少有关[3]。鉴于NSAID、PPI与MC的关系，因此有水样腹泻或新诊断为MC的患者慎用这些药物。

3.感染因素

细菌毒素吸附剂消胆胺和具有抗菌作用的铋剂治疗MC患者是有效的。粪便转流试验如回肠造口术也能使MC患者症状减轻，提示与细菌感染和腔内成份有关。在MC患者的大便内检测到耶尔森氏菌或艰难梭状芽胞杆菌感染，服用抗菌素有效。

4.胆汁酸吸收障碍

MC常伴有胆汁酸吸收障碍(BAM)，BAM能促进肠蠕动和引起结肠分泌性腹泻。硒同型牛磺胆酸吸收实验显示，有44%CC患者存在BAM，服用胆酸吸附剂消胆胺可以缓解症状[1]。不过对于无BAM的患者应用消胆胺也有效，说明MC的发生还与肠腔内其他毒素有关。

5.遗传因素

MC发病有家族聚集现象。HLA和基因多态性方面研究提示MC具有遗传倾向，如HLA-DQ2在MC患者出现频率增多，LC患者HLA-A1比例增加，HLA-A3比例减少[13]。基因多态性研究显示编码SNP MMP-9第6个的等位基因GG的出现在CC患者的频率比正常对照组高，OR是1.9(95%CI0.1～3.5)[14]。

6.吸烟

最近Yen等[15]对124例CC和126例LC患者的研究发现，吸烟者较非吸烟者更易患MC，且发病年龄提前。吸烟者增加患CC、LC、MC的OR分别是5.36、3.81、4.37。此外，研究还发现CC会增加肺癌发病的危险性，而与结肠癌无关，推测也可能与吸烟因素有关。

三、临床表现

MC症状缺乏特异性，主要特点是慢性或间歇性水样腹泻，程度轻重不一。据报道25%患者每天腹泻10次以上，27%患者伴有夜间腹泻，大便量每天最多可超过5 L，伴有脱水和代谢紊乱[16]。部分患者同时伴有腹痛或体质量减轻，但血便和黏液便不常见。严重者还伴有大便失禁，严重影响生活质量。多数患者的临床症状反复出现，有自限性。有些表现与肠易激综合症(IBS)相似，即符合IBS的诊断标准，仅活检证实为MC。IBS的临床症状标准不足以排除MC，许多患者被忽略或误诊为IBS而没有进行结肠镜检查及合理治疗。因此，有必要提高胃肠病医师、内镜医师、病理学医师和全科医师对MC的意识，这对早期诊断MC有重要意义。

MC患者常伴有关节痛和其他自身免疫性疾病。一些患者ESR升高或抗核抗体和其他自身免疫标志物阳性。MC与乳糜泻的关系有重要的临床意义。33%乳糜泻患者的结肠黏膜组织病理表现与MC一致。在大宗队列研究中发现，4.3%乳糜泻患者为MC是不伴有乳糜泻患者发病率的72倍[17]。因此，MC在乳糜泻患者更常见。对于严格的无麸质饮食仍有持续性腹泻应考虑MC诊断，而对于难治性腹泻且伴有显著体质量减轻，脂肪泻或不能解释原因的缺铁性贫血者则应考虑乳糜泻的诊断。

四、诊断及鉴别诊断

MC的诊断主要依赖于内镜检查及病理活检。内镜下肉眼观察结肠黏膜正常，或仅表现为红斑、水肿。病理组织学检查主要特征是肠上皮下及固有层内CD8+淋巴细胞浸润，伴有/无黏膜轻度结构的破坏。其中CC是指连续的上皮下胶原层异常增厚>10 μm(正常为3～7 μm)，采用苏木精—伊红染色阳性；LC是指表面上皮内淋巴细胞数目的增加，诊断标准>20个IELs/100个上皮细胞[18]。

MC的诊断还需要与引起慢性腹泻的其他原因相鉴别，其中具有临床鉴别诊断价值的疾病是IBS 和IBD早期(见表1)。据报道11%～33%的MC患者最初被诊断为IBS，56%的MC患者临床表现符合罗马 III诊断标准，因此以症状为基础IBS诊断标准不足以排除MC[19-20]。MC的诊断主要依赖于病理组织学检查。对于难治性慢性腹泻患者，临床医师需要知会病理科医师，活检需要获取足量、多部位样本，目前认为横结肠和左半结肠活检诊断价值更大。此外，MC常伴发其他自身免疫性疾病或在发病前有数周或数月的用药史。夜间腹泻、体质量减轻和大便钙卫蛋白阳性也有助于MC与IBS的鉴别。由于MC与IBS的治疗方法不同，临床上两者鉴别很重要。

研究发现部分MC可伴有急性隐窝炎和上皮细胞损伤或脱落，这与IBD早期肠黏膜病理改变难以鉴别，也说明MC和IBD 间有联系。少数报道MC最后发展为IBD，但是尚需等待大宗病例观察研究验证。

表1 MC和IBS 、IBD早期各自临床特征及鉴别诊断

五、治 疗

MC的治疗首先是要停止一切可疑引起的药物，CC 和LC两种类型的治疗原则相同，依据患者的临床症状轻重程度选择治疗方法，目的是使患者症状缓解和提高生活质量(见图1)。

轻型腹泻可以选择非特异性止泻药物如洛哌丁胺(易蒙停)和苯乙哌啶/阿托品。如果无效或对于中度腹泻患者，可以选用次水杨酸铋2～3片(262 mg)/次，每天3～4次，疗程2～4周。而对于止泻药无反应者，则可以选用5-氨基水杨酸制剂如美沙拉嗪。一项前瞻性研究中发现美沙拉嗪2.4 g/d持续用6个月，CC和LC的缓解率分别是73%和85%[21]。由于该研究缺乏安慰剂对照观察，美沙拉嗪在MC治疗中的价值尚需进一步验证确定。此外，研究还发现胆汁酸吸附剂消胆胺对于BAM患者或无BAM患者均获得良好的疗效。在一项随机开放研究中，消胆胺4 g/d联合美沙拉嗪持续服用6个月可以使CC的缓解率由73%增加到100%，LC缓解率没有改变[21]。

经过上述处理无效或腹泻症状严重患者，则可服用激素治疗，选择最常见的布地奈德，多项随机安慰剂对照试验证实布地奈德9 mg/d对CC治疗是有效的[22-24]。布地奈德起效快，并能持续提高患者生活质量。最近欧洲多中心试验表明布地奈德不仅能减少大便次数，而且能改善大便性状及缓解腹痛。布地奈德停药后，高达80%患者会出现复发，其中大多数患需要再次用药[24-25]。所以必须减缓停药或长期服用维持量治疗。泼尼松龙可以替代布地奈德，除不良反应外也有一定的疗效。不过最近一个对皮质类固醇在MC的应用的荟萃分析证实泼尼松龙疗效较布地奈德差[26]。

硫唑嘌呤适应于对皮质类固醇抵抗的患者，其它可选择的免疫抑制剂，如氨甲喋呤、6-巯基嘌呤等。这些药物不良反应较大，长期应用需要监测药物不良反应。近年来随着生物制剂发现及在临床上广泛应用，已有研究表明抗TNF药物制剂(英夫利昔单抗)对重症CC患者治疗有效。认为抗TNF药物制剂可作为避免手术的“救援药物”。

药物治疗无效的难治性MC患者最后考虑手术治疗。回肠造口术和全结肠切除术国外已有成功报道[27]。

图1 MC的治疗流程图[1]

六、展 望

MC的诊断应该属于临床综合征的范畴，包括目前报道渐多的嗜酸性粒细胞肠炎和肥大细胞性肠炎也应归属于MC。肥大细胞性肠炎需要组织学检查和特殊染色检查。如今随着新技术新方法的应用及人类对疾病认识的进一步深入，将来会有更多类型的显微镜下的结肠炎或慢性腹泻的原因被查出。最近报道腔内细胞学内镜和共聚焦显微内镜在可疑胃肠道疾病检查中应用，能够对患者选择定位活检，结合内镜下染色，目标准确，诊断阳性率高。只是新技术方法诊断的特异度和敏感度需要再评价。

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