子宫颈癌或癌前病变术后再发阴道癌或癌前病变的临床分析

刘 琦，施 雅，张 秦，税迎春，管 群，石群立

0 引 言

高危型人乳头瘤病毒(high risk human papilloma virus，hrHPV)感染引起子宫颈癌及宫颈上皮内瘤样病变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)的因果关系已经受到妇科肿瘤医师的认可。随着子宫颈癌和CIN筛查技术提高，其发病率和相关手术治疗比例也随之增加，临床医师对此积累了较为丰富的诊治经验。但对于与子宫颈癌及CIN有相同发病原因的阴道癌及其阴道上皮内瘤样病变(vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN)尚未引起足够重视，尤其在子宫颈癌或CIN手术后发生阴道癌或VAIN的诊治，文献鲜有报道［1-2］。我院近3年收治了15例曾因子宫颈癌或CIN手术后发生阴道癌或VAIN的病例，具有阴道原发、多点病灶、hrHPV持续阳性、多有放化疗史等特点，临床处理较困难，综合治疗后疗效较好，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料 收集2010年1月至2013年5月我科收治的曾因子宫颈癌或CIN手术治疗后发生阴道癌或VAIN的病例共15例，占我院同期住院收治的CIN及子宫颈癌手术患者的1.5%，平均年龄(53.60±10.82)岁(39～73 岁)，平均再发间隔(25.07±18.31)个月(1～60 个月)，其中原疾病为子宫颈癌者10例、CINⅢ者5例;10例子宫颈癌中，再发疾病为阴道癌者4例、VAINⅢ者4例、VAINⅡ者2例;5例CINⅢ中，再发为阴道癌者3例，VAINⅢ者2例。15例患者初发及再发时hrHPV均阳性。鳞癌相关抗原 (squamous cell carcinoma associated antigen，SCC)在初发10例子宫颈癌中8例阳性，其余阴性;再发为阴道癌时1例原子宫颈癌患者阳性，2例原CINⅢ患者阳性。出现阴道病变时阴道薄层液基细胞学检查(thin-prep cytological test，TCT)3例为癌疑细胞，1例意义不明确的非典型鳞形细胞(atypicalsquamouscellwith unclearsignificant，ASCUS)，其余均为高级别鳞状上皮瘤变细胞(high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL);再次阴道镜下阴道活检示VAINⅡ3例、VAINⅢ8例、阴道癌4例。

1.2 治疗方法 10例子宫颈癌患者初次手术均为广泛性子宫+附件切除术(双侧9例，单侧1例)+盆腔淋巴结切除术;5例CINⅢ患者的初次手术为2例全子宫切除，其中3例全子宫+双附件切除。15例中发展为阴道癌者7例，3例行全阴道切除(total vaginectomy，TV)，其中1例因初发疾病为CINⅢ仅行全子宫切除，故再次手术时加行盆腔淋巴结切除术;1例行阴道上段部分切除(upper vaginectomy，UV)，3例行放疗或同步放化疗。发展为VAINⅢ者6例，其中4例行TV、1例UV、1例给与干扰素-α 300万单位肌内注射，2次/周及局部持续雌激素、阿昔洛韦软膏治疗;发展为VAINⅡ者2例，1例行TV，1例给与干扰素-α及局部雌激素、阿昔洛韦软膏治疗。临床资料见表1。

表1 15例患者临床资料Table1 Clinical data of the 15 cases

2 结 果

2.1 随访情况 本组患者治疗后3个月开始随访至2014年5月，平均随访时间29个月(12～52个月)。其中8例TV、1例UV患者无复发，1例UV(病例2)于2014年4月复发;2例行干扰素及局部雌激素、阿昔洛韦治疗者TCT均转阴性，HPV转阴性1例;3例放疗患者病情控制欠理想。

2.2 典型病例

2.2.1 手术治疗 10例手术患者中，病例4于2010年12月行子宫颈癌手术，病理报告阴道切缘VAINⅢ，即刻补充UV，病理为阴道多灶性VAINⅢ，补充化疗，术后半年TCT示HSIL，阴道活检仍为VAINⅢ，于2011年7月行TV，病理VAINⅡ，现患者情况良好。病例6于2008年12月行子宫颈癌手术，术后病理符合ⅡbG3，脉管阳性，阴道切缘VAINⅢ，故行放疗，2011年3月TCT为HSIL，行UV，病理示阴道鳞癌，2012年12月TCT示HSIL，盆腔CT示腹股沟淋巴结肿大，遂行TV及腹股沟淋巴结切除，病理示VAINⅢ，淋巴结阴性，现患者良好。病例8因CINⅢ于2006年行全子宫切除，因持续hrHPV阳性，术后严格随访，术后3年阴道活检示VAINⅢ，外院行阴道局部切除，病理示VAINⅢ，切缘阳性，至2012年8月再次阴道活检示阴道癌，遂行TV+盆腔淋巴结切除术，术后病理为阴道癌伴盆腔淋巴结转移(1/30)，后补充盆腔外照50 Gy，现情况良好。

2.2.2 药物治疗 病例5于2010年3月行子宫颈癌手术，术后全盆放疗50 Gy，2012年11月发现VAINⅡ，因阴道萎缩手术困难，予干扰素-α及雌激素、阿昔洛韦治疗，3个月后复查为LSIL/VAINⅠ，HPV DNA总量由866降至39，6个月后TCT示鳞状上皮增生及挖空细胞，HPV＜1，现患者情况良好。病例11于2012年4月初次手术，病理为子宫颈癌及子宫内膜腺癌，补充放疗46 Gy，2013年3月TCT示癌疑细胞，阴道镜下活检示VAINⅢ，因阴道萎缩手术困难，试行干扰素等治疗，3个月后复查为LSIL/VAINⅠ，HPV由1314降至949，6个月后 TCT阴性，12个月后HPV为781，继续治疗。病例7在子宫颈癌术后1年时发现VAINⅢ，HPV为5.67，因较年轻，先行干扰素等治疗，3个月后复查为LSIL，HPV＜1，但阴道镜活组织检测仍为VAINⅢ，患者要求行TV，术后病理为VAINⅠ，现患者情况良好。

2.2.3 放疗与放化疗 3例放疗患者中，病例9于2011年11月行子宫颈癌手术及全盆腔外照50 Gy，2013年1月发现阴道癌，因阴道弹性差，手术困难，予阴道内照射30 Gy配合同步化疗，复查示病情进展伴SCC增高，建议行盆腔廓清术，患者拒绝;病例12为子宫颈癌术后5年出现阴道癌，行全盆外照40 Gy联合阴道内照30 Gy，当时病情控制，但2年后出现腹股沟淋巴结转移，无法手术，现化疗中，病情控制不佳;病例13原疾病为CINⅢ，未定期复诊，19个月时出现阴道流液，活组织检测为高分化鳞癌，因病灶较大准备先化疗后手术，但化疗效果不明显，与患者协商后选择同步放化疗，病情暂时控制。

3 讨 论

3.1 CIN及子宫颈癌患者术后发生VAIN及阴道鳞癌的发病率及可能原因 流行病学资料显示，VAIN患者的HPV检出率可达80%～100%［1］。由于不同于子宫颈的生理结构，阴道并无易受HPV感染的鳞柱上皮移行区，故因HPV感染引起VAIN及阴道癌的概率明显低于CIN及子宫颈癌。文献报道的VAIN发病率仅占下生殖道上皮内瘤变的1%左右［3］。以我院同期收治的CIN及子宫颈癌手术患者计算，VAIN及阴道癌在CIN及子宫颈癌手术后的相对发病率为1.5%，这可能是临床上常忽略伴发或再发阴道癌或VAIN的主要原因。因此对持续hrHPV感染的CIN、子宫颈癌患者，术后随访应引起重视［4］。

有研究认为，在频繁性交摩擦、阴道塞药、反复冲擦洗阴道、盆腔放疗及严重低雌激素等造成阴道黏膜损伤的情况下，HPV可感染阴道黏膜，继而引起VAIN甚至阴道癌［5-6］。本组患者hrHPV均为阳性，15例中12例因初次手术或放疗已失去卵巢功能，处于低雌激素状态;另3例保留卵巢者均较年轻，性生活较频繁，可能与阴道黏膜损伤，HPV乘机感染，导致VAIN或阴道癌形成有关。本组平均发病年龄53.6岁，较CIN及子宫颈癌者偏大，与文献报道的49.8岁基本一致［7］。

3.2 CIN及子宫颈癌患者术后出现VAIN及阴道癌的治疗 阴道癌的治疗主要为手术、放疗、化疗。对VAIN的治疗文献报道不一，主要为手术、物理治疗及药物治疗，也有放疗、化疗的报道［5，9-13］。

3.2.1 手术治疗 15例患者中8例行TV、1例行UV者随访至今无复发，例2行UV后5年复发，结合例4、6、8这3例患者均先行UV仍然复发而再行TV，说明UV效果仍欠佳，复发率达80%(4/5)，故TV可能是更为有效且复发率更低的治疗方法，同时还可获得术后病理，有利于发现隐匿性阴道癌，这与夏玲芳等［9］和张庆霞等［10］的观点一致。例 8是CINⅢ术后持续VAINⅢ及hrHPV阳性者，至第6年进展为阴道癌伴淋巴转移。文献报道VAINⅢ的3年癌变率达20%［8］，故建议对随访超过3年持续VAINⅢ且hrHPV阳性的患者应高度重视。

3.2.2 药物治疗 目前尚无疗效确切的药物治疗VAIN。例4初次手术后曾行化疗，但效果不佳。文献报道主要为5%的咪喹莫特软膏+化学药膏(如氟尿嘧啶、鬼臼毒素、三氯醋酸等)局部涂抹［9］。咪喹莫特是一种人工合成的非核苷类异环咪唑喹啉胺类药物，在体内水解后代谢为活性母体阿昔洛韦，生物利用度是阿昔洛韦的3～5倍。该药也是小分子免疫调节剂，具有抗病毒、抗肿瘤作用，主要通过活化先天性免疫系统和诱导干扰素-α、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6等多种细胞因子来增强细胞免疫，刺激机体免疫系统发生针对感染HPV细胞的Th1型免疫应答，最终清除局部HPV。但咪喹莫特有局部刺激性，故我们采用具有类似作用但局部刺激性小的阿昔洛韦软膏做替代。本组3例VAIN者应用干扰素-α300万单位肌内注射及局部雌激素、阿昔洛韦治疗，病情均有好转，例7尽管最终进行了TV，但之前的药物治疗也同样有效，提示雌激素对阴道黏膜损伤修复、抵御hrHPV感染引起VAIN可能有益，而干扰素及阿昔洛韦可能对通过免疫减少病毒负荷有一定作用，夏玲芳等［9］的研究也证实了这一观点。氟尿嘧啶、鬼臼毒素、三氯醋酸等均为化学剥脱性药物，主要作用为剥脱病变局部的上皮，但对较深或多灶性病变效果欠佳。文献报道的复发率较高，且有局部刺激性甚至溃疡发生，患者的依从性较差［11-13］。

3.2.3 物理治疗 常用的物理疗方法为冷冻、激光、电灼等，其主要目的为快速破坏局部病灶，但因其难以消灭HPV及多点病灶、复发率较高，且无法获得组织病理标本，故临床应用受限。文献报道激光治疗复发率达26.5%［14］，也有建议在激光治疗消除病变后再用5%咪喹莫特乳膏以降低复发率。氩气刀喷灼治疗的近期疗效报道达100%，但因仅治疗5例，且无远期随访，故确切疗效仍难以评价［5］。

3.2.4 放疗 本组有3例阴道癌选择放疗，预后均较差。例9因有盆腔放疗史，故此次放疗剂量无法增加，影响预后;例12在第5年出现阴道癌时行全量放疗，病情控制，但2年后出现淋巴转移，难以再次手术或放疗，只能维持化疗。对于VAIN，本组例5、6、11均曾接受放疗，但无改善，最终行TV或药物治疗好转，提示放疗可能对VAINⅢ效果欠佳。李淑敏等［15］采用腔内放疗治疗7例VAIN患者，阴道剂量16～38 Gy，1例复发、1例阴道狭窄及放射性肠炎;Macleod等［8］采用高剂量率腔内放疗治疗14例VAINⅢ患者，阴道剂量51～54Gy/3周，12例缓解、1例持续病变、1例进展为浸润癌。2篇报道疗效并不理想，提示放疗对VAINⅢ者应慎重。

3.3 CIN及子宫颈癌患者术后发生VAIN及阴道癌的预防 由于hrHPV引起的下生殖道病变常为多发病灶，故有学者建议在初次手术前行阴道镜检查时，应对整个阴道及宫颈进行评估后决定治疗方式［5，10，16］，以避免如本研究例 4 行 3 次手术切净病灶的结局。即使术前阴道无合并病变，术后也应定期对阴道壁检查，以便早发现、早治疗。对于hrHPV阳性手术同时切除双卵巢、年龄较大及术后补充放疗者，应考虑适当局部应用雌激素以增强阴道黏膜抵抗力及损伤黏膜的修复，降低HPV引起的阴道病变。

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