复方骨肽致药物不良反应文献分析

2014-08-15王素平刘万银廖长虹

实用药物与临床 2014年7期

王素平，刘万银，廖长虹

0 引言

复方骨肽注射液是在骨肽注射液的基础上与全蝎提取液采用现代生物工程技术制成的复方肽类制剂。含有有机钙、磷、无机钙、无机盐、微量元素及骨形成蛋白(BMP)、骨原性生长因子(BDGF)、转化生长因子(TGF-B)、成纤维细胞生长因子(FGF)等多种骨生长因子以及全蝎多肽提取物镇痛肽、镇痛抗炎肽(spp)，具有调节骨代谢和生长作用，能参与骨钙的吸收和释放，促进骨痂和新生血管的形成和抗炎镇痛作用，疗效明显优于骨肽注射液，总有效率达95%以上[1]，临床主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎及各种骨病等。近年来，骨肽注射剂所致不良反应(ADR)在临床中有系统性报道[1]，但复方骨肽较骨肽注射剂用于临床较晚，国内有关复方骨肽所致ADR多为个案报道，尚未检索到系统性研究报道。本文对国内近年来关于复方骨肽所致ADR的个案报道进行系统分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源以复方骨肽(复方骨肽注射液、注射用复方骨肽)为关键词，检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数字化期刊全文库及手工在百度、谷歌等检索相关资料及各论文参考文献目录，年限为1994-2013年，语种为汉语。

1.2 文献纳入及排除标准根据我国ADR因果关系评价标准，所有纳入文献的个案报道均为肯定或很可能，药物用法用量、溶媒、给药途径等均符合药物说明书的要求。排除：①非病例报道；②个案报道资料不全；③重复报道。

1.3 方法查阅上述文献中有关复方骨肽致ADR的病例，统计分析文献年份，患者年龄、性别、用法用量及配伍输液、过敏史、ADR出现时间、ADR的类型、主要临床表现及治疗愈合等，进行分类统计分析。

1.4 统计方法计数资料采用百分数表示，采用χ2检验进行统计学分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究文献共检索到与复方骨肽相关的ADR文献15篇[2-16]，其中2005年1篇、2006年1篇、2007年1篇、2009年2篇、2010年4篇、2011年1篇、2012年4篇、2013年2篇。结果表明，随着复方骨肽在临床应用的广泛，ADR的安全性越来越被临床关注。

2.2 性别分析在25例患者中，男14例(56%)，女11例(44%)，经检验差异无统计学(P>0.05)，见表1。说明ADR的发生与患者性别无关，这与文献报道骨肽注射液致ADR不一致[1]。

2.3 年龄分布分析 25例患者中，年龄最大81岁，最小15岁。按按<18岁、19～39岁、40～69岁、≥70岁分类，结果表明，40～69岁患者更易发生ADR，经检验差异有统计学意义(P<0.05)，见表1，可能因为使用复方骨肽的患者群以40～69岁为主。

2.4 发生时间分析 25例首次发生ADR的最短时间为5 min，最长为用药第25天，其中6～30 min时发生ADR明显高于其他时间(P<0.05)。

2.5 用法用量分析 25例患者中，单次用药量30～225 mg，溶媒体积100 mL的3例(12%)，250 mL的15例(60%)，500 mL的7例(28%)，浓度为0.12～0.9 mg/mL。以5%葡萄糖注射液为溶媒的10例(40%)，0.9%氯化钠注射液的11例(44%)，5%葡萄糖氯化钠注射液的4例(16%)，经检验以5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液为溶媒的ADR发生率差异无统计学意义(P>0.05)，说明复方骨肽致ADR与用药溶媒种类无关。

表1 复方骨肽致ADR的性别、年龄分布(例)

表2 复方骨肽致ADR的发生时间分布(例，%)

2.6 ADR类型及临床表现本文纳入的25例病例中，有过敏史者5例，确认无过敏史者12例，过敏史不详者8例。但25例患者的ADR主要为变态反应，主要表现：①过敏性休克，临床表现为呼吸急促、口唇发绀、大汗淋漓、面色苍白、血压下降以及胸、腹、腰部剧痛。甚至呼吸、心搏骤停等，部分患者伴有恶心、呕吐、发热、皮疹等症状。②类过敏休克反应，临床表现为突发的心慌、胸闷、呼吸困难、恶心、呕吐、烦躁不安，但血压正常或稍降低，未有显著循环衰竭及意识障碍。③皮肤变态反应，临床表现为全身或局部荨麻疹，皮疹或面色潮红等。按累积全身器官分类，可累积中枢神经、呼吸、消化及心血管等系统，见表3。

表3 ADR构成与临床表现(例)

2.7 典型病例

2.7.1 变态反应[8]患者，女，42岁，入院诊断：右双踝骨折，右下胫腓分离。手术后为促进骨折愈合，给予5%葡萄糖注射液500 mL+复方骨肽注射液10 mL，静脉滴注，qd。5 d后患者全身瘙痒，皮疹，全身有散在红色丘疹，考虑为复方骨肽注射液所致变态反应，用复方骨肽注射液，并给予地塞米松磷酸钠注射液l0 mg肌内注射，马来酸氯苯那敏40 mg，tid，po。过敏反应物无明显改善，且有加重趋势，给盐酸异丙嗪25 mg肌内注射。次日加用盐酸西替利嗪10 mg，bid，po；复方甘草酸苷片50 mg，tid，po；炉甘石洗液外涂患处；10%葡萄糖酸钙20 mL和维生素C 1.0 g，qd，静脉滴注；地塞米松磷酸钠注射液10 mg肌内注射，qd。次日查房，患者全身皮疹开始消退，停用地塞米松磷酸钠注射液，仍用10%葡萄糖酸钙20 mL和维生素C 1.0 g，qd，静脉滴注，10 d后患者全身皮疹消退，恢复正常。该患者复方骨肽注射液用法用量均符合说明书要求，临床表现为典型的药物变态反应，临床应用应严格筛选用药人群，对有过敏体质人群慎用。

2.7.2 消化道不适[5]患者，男，41岁，入院诊断：趾骨骨折，给予复方骨肽注射液225 mg+0.9%氯化钠注射液250 mL，用药前患者未感不适，输液后出现寒战、恶心、呕吐等症状，停药后恶心、呕吐等症状明显好转。该患者复方骨肽注射液用量超说明书最高限，输液后出现消化道不适，可能与不合理使用有关，建议应严格按照说明书规定的用法用量，减慢输液速度，以预防消化道不适。

2.7.3 中枢神经系统、呼吸系统损害[2]患者，女，81岁，入院诊断：腰部椎骨骨折，给予复方骨肽注射液 5 mL(75 mg)加入5%葡萄糖氯化钠注射液250 mL，ivgtt，qd。第1次输液10 min，约40 mL时，患者突发神志不清、呼吸困难、口唇紫绀，急查体：血压70/30 mmHg，听诊双肺布满哮鸣音，立即停止输液，给予肾上腺素0.5 mg皮下注射，地塞米松注射液10 mg，im，10%葡萄糖注射液250 mL加喘定注射液0.25 g，ivgtt，持续吸氧，20 min后，症状逐渐改善，2 h后症状消失，血压回升。老年性患者，机体免疫力明显下降，且多伴有心脏等基础疾病，临床用药过程中应给予心电监护，密切监测生命体征的变化。

2.7.4 心血管系统损害[12]患者，男，43岁，入院诊断：右膝关节退行性改变，在腰硬联合麻醉下行右膝关节镜下关节清理术，术后给予0.9%氯化钠注射液100 mL+复方骨肽注射液20 mL静滴，滴速为50滴/min，约5 min后患者出现呼吸急促、心率加快、胸腹部疼痛、大汗淋漓症状。立即给予更换输入液体(5% GS 250 mL)及输液器，尽量减少进入体内的药量；即测血压110/70 mmHg，急查心电图示：心率86次/min；同时给予吸氧、心电监护，测得值为8.9 mmol/L，护士给予患者及家属做好解释工作，以缓解他们的紧张情绪，配合医护人员治疗。经过积极处理，1 h后患者生命体征平稳，症状缓解。该病例20 mL复方骨肽注射液溶于100 mL溶媒中，浓度为2.5 mg/mL，输液速度约为2.5 mL/min。诱发心脏系统不适可能为稀释溶媒体积小，输液速度较快，使单位时间内进入体内的药物浓度较高，建议复方骨肽注射液应由小剂量开始增加，滴速不宜过快，同时配备急救药品以备抢救使用。

2.8 ADR的治疗和转归 25例复方骨肽所致的ADR经对症治疗后临床症状均基本得到缓解，无死亡病例报道。皮肤变态反应，停药后给予口服抗组胺药(氯苯那敏、异丙嗪、赛庚啶等)即可治愈；过敏休克及类过敏休克反应，停药，吸氧，给予肾上腺素，酌情给予糖皮质激素(地塞米松)及抗组胺药等对症治疗后好转；消化道不适，停药即可基本消失；心血管不适，停药，心电监护、注意观察患者生命体征，同时对患者进行必要的心理辅导。

3 讨论

骨肽为新鲜或冷冻的猪或胎牛四肢骨经高科技生物技术提取的骨活性物质精制而成,内含各种骨生长因子及多种骨修复所需的无机元素、微量元素及复合肽类活性物质，复方骨肽注射液是在骨肽注射液的基础上与全蝎提取液采用现代生物工程技术制成的复方肽类制剂。复方骨肽的肽类有较强的抗原性，临床反应可能是由于此蛋白多次输入体内产生抗体，再次输入后发生迟发性3型变态反应，引起发热；也可能因为复方骨肽成分复杂，除含有有机钙磷、无机钙、无机盐、微量元索、氨基酸等，也含有抗原性较强的多肽类骨代谢因子，个体耐受性不同，可能引起变态反应[1]，同时可能因为此药为动物组织提取物，存在一定的过敏源，能引起敏感体质患者发生过敏反应[5,17]。根据第26期国家药品不良反应中心《药品不良反应信息通报》通报，复方骨肽注射液发生不良反应较为突出，其各系统不良反应/事件表现如下：全身性损害主要表现为过敏、过敏样反应、发热、寒战等，严重者可出现过敏性休克；呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、胸闷、喉水肿等。此外，复方骨肽注射剂不良反应/事件还有消化系统损害，表现为肝功能异常；血液系统损害，表现为粒细胞减少。近年来研究发现，复方骨肽所致不良反应多由不合理使用引起，主要在未按照说明书推荐的用法用量使用。复方骨肽中蝎毒的副作用包括呼吸麻痹，对心血管有兴奋作用，有可能是引起心动过速和呼吸困难症状的原因，正因其毒性作用，因此有一定的剂量相关性，剂量过大，出现不良反应的几率可能增大。

本研究结果显示，复方骨肽ADR的发生率与患者性别及溶媒种类无关；多发于中年(40～64岁)，可能因为本研究中所检索到的复方骨肽ADR多用于外科骨折患者，而青少年及老年发生外科骨折的几率较低；说明书指出，复方骨肽静脉滴注，一次60～150 mg，1次/d，15～30 d为1个疗程，未指出选用溶媒的种类和体积，本研究纳入文献报道复方骨肽的单次用药量小于60 mg的3例，大于150 mg的2例，溶媒体积有100、250、500 mL，浓度为0.12～0.9 mg/mL，说明临床药物用量并没有完全按说明书要求。可到目前为止,复方骨肽注射液说明书中药物溶媒体积及种类、输液速度等未作修正，建议生产企业应进一步完善说明书，加强上市后的安全监测，规范药品在临床的合理使用，以减少药品不良反应的发生。

ADR临床表现主要为变态反应，尤以类过敏休克反应常见(52%)，表现为突发的心慌、胸闷、呼吸困难、恶心、呕吐、烦躁不安，但血压正常或稍降低，未有显著循环衰竭及意识障碍，故在用药前务必仔细询问过敏史，包括药物、食物、花草接触史、家族过敏史及既往过敏疾病史等，对某些过敏体质患者建议做药物过敏皮试试验，在用药过程中更需加倍小心ADR的发生。ADR发生时间最短为首次用药5 min，最迟为连续用药25 d后，提示复方骨肽所致ADR为迟发型，因此，建议从首次用药到用药结束均需警惕ADR的发生。鉴于复方骨肽说明书中未指出溶媒种类及体积，考虑葡萄糖注射液pH呈弱酸性，药物中含有有机钙磷、无机钙、无机盐及氨基酸等，建议使用0.9%的氯化钠注射液溶解此药。在25例ADR中经相关性对症治疗后均可好转，无死亡病例。药品说明书中未指出，老人和儿童用药尚不明确，鉴于儿童骨再生能力强，儿童用药安全尚不明确，且说明书中没有针对儿童的用法用量，因此建议儿童应尽量避免使用该药。

本研究纳入病例仅为25例，病例数目较少，且各个案报道由于观察者的认知误差可能引起统计分析存在一定偏倚，因此，准确结果应选择大规模、大样本量进行调查分析。但在现有证据下，笔者建议临床使用复方骨肽须注意：①用药前须仔细询问过敏史，对有过敏体质患者须加倍小心，但对无过敏体质也应警惕过敏反应的发生；②严格按照说明书规定的用法用量，切勿随意增加用量，严格控制输液速度；③复方骨肽成分复杂，避免与其他药物混合使用，合并使用其他药品可出现严重不良反应，同时，建议控制与其他药物输液时间间隔，防止发生配伍变化，影响药效甚至产生ADR；④复方骨肽致ADR以迟发型变态反应常见，最迟持续用药25 d后，因此建议用药期间持续关注ADR的发生；⑤了解ADR的临床特点，一旦出现ADR，应及时停药并进行对症处理，达到用药安全有效。

参考文献：

[1] 胡子燕,胡锋.骨肽制剂的不良反应分析[J].海峡药学,2010,22(8):271-272.

[2] 陈勇,陈一星.复方骨肽致过敏性休克并哮喘1例[J].中国药物滥用防治杂志,2007,13(1):59.

[3] 黄文红.静脉使用复方骨肽注射液过敏变态反应2例的报道[J].江西医药,2005,40(增刊):786-787.

[4] 姜岩岩.复方骨肽注射液致过敏员1例[J].医学信息,2010,9:2433.

[5] 李春梅,李素梅.复方骨肽注射液致2例严重ADR分析[J].中国社区医师,2013,15(4):302-303.

[6] 梅霞,许春凤.静脉滴注复方骨肽过敏性休克的护理[J].黑龙江医药科学,2009,32(6):77.

[7] 宁殿乾,王健,宁素香.注射用复方骨肽致药品ADR集中趋势6例[J].黑龙江医药,2010,23(6):961-962.

[8] 潘晖,邢桂荣.复方骨肽注射液致变态反应2例[J].医药导报,2012,31(6):813.

[9] 齐艳.静脉滴注复方骨肽注射液致休克1例[J].中国误诊学杂志,2006,6(2):390.

[10]韦明新.静滴注射用复方骨肽致过敏性休克1例[J].当代护士,2010,2:129.

[11]杨彩萍,张沪平.复方骨肽注射液致过敏性皮疹1例分析[J].中国保健,2009,17(25):1105.