药物相关性长QT间期综合征的研究进展

程 敏，安洪亮，孙厚婷，时友忠

0 引言

长QT间期综合征(Long QT syndrome,LQTS)是一种心室复极时程延长、不均一性增大即心室复极离散度增加的疾病。在临床工作中比LQTS更常见，且具有潜在的致命性，是QT延长和尖端扭转型室性心动过速(Torsade de pointes,TdP)[1]。

2010年，中华医学会心血管病分会心律失常组提出了《获得性长QT间期综合征的防治建议》；2013年GLP提出《药物QT间期延长潜在作用研究非临床研究技术指导原则》(起草稿)。笔者就近年来对LQTS的临床特征、机制及影响因素、药物相关性LQTS以及临床对其防治的国内外研究进展作一综述。

1 长QT间期综合征的临床表现

LQTS在心电图上表现为QT间期延长、T波和/或U波异常，早搏后的代偿间歇及心率减慢时易于发生TdP，可蜕变为心室颤动，导致反复的晕厥、癫疒间样发作和猝死。AHA/ACC 2010年发表院内获得性LQTS防治建议中推荐:QTc(矫正QT间期)正常值男性为470 ms，女性为480 ms；不论女性或男性，QTc>500 ms属明显的异常；传统标准为QTc>440 ms，但实际10%～20%的人超出这个范围；故建议暂采用AHA/ACC推荐的QTc异常延长的标准[2]。

药物引起LQTS临床较常见，多数发生在用药初期且呈剂量依赖性或静脉给药高血药浓度时(如Ⅲ类抗心律失常药：索他洛尔、胺碘酮、多非利特、伊布利特；大环内酯类抗菌药物：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素)[3]；少数在低剂量就可引起QT间期延长甚至TdP(如Ia类抗心律失常药物奎尼丁，血浆浓度低于治疗量就可能发生低钾血症、心动过缓，测量QT间期常不能预测TdP的发生)，即使无危险因素的健康人群，也存在类似危险[4]。

2 药物相关性LQTS的机制

药物诱发TdP的发病机制主要是药物阻滞HerG基因编码的K+通道，引起外向钾电流的减少，导致心肌复极延长；还有其他较为复杂的机制：例如胺碘酮阻断Ca2+、Na+通道，从而抑制了早期后除极的产生。这些机制尚不完全清楚，任何可引起心肌复极延长和离散度增加的因素均可导致QT间期的延长和TdP的发生[5-7]。

可引起QT间期延长的药物相互作用主要包括两类：①药效协同：两种或多种药物均可引起TdP，不同药物由于叠加作用而引起药效学相互作用，从而进一步延迟心肌细胞的复极过程。最常见于长期使用抗心律失常药、抗精神病药或抗抑郁药患者，因某种疾病短期需加用其他药物(例如精神病患者加用氟哌啶醇和/或因细菌感染加用红霉素等)，此时，心律失常发生的可能性会增加；②药代干扰：某些药物干扰了可直接导致QT间期延长药物的肝脏代谢，增加其血浆药物浓度，进而增强药效学相互作用。药物代谢主要途径之一是通过肝脏细胞色素氧化酶系统细胞色素P450进行药物代谢，其中CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19及CYP1A2为可能相关的肝脏药物代谢关键酶。延长QT间期的药物如与抑制肝脏CYP同工酶的药物(如抗真菌药、某些抗心律失常药、5-羟色胺再摄取抑制剂、抗逆转录病毒药、大环内酯类和喹诺酮类抗菌药物、非二氢吡啶类钙拮抗剂等)合用，由于后者可影响前者的代谢，使其血药浓度升高，因此，可能增加QT间期延长和TdP的发生率[8]。

3 LQTS以及TdP发生的影响因素

易发生LQTS以及TdP的主要影响因素：①性别，女性比男性更易发生。②年龄，年龄>65岁的更易发生。③心电或心组织学异常，包括快速或缓慢型心律失常、高血压、冠心病、心力衰竭、肥厚或扩张型心肌病、二尖瓣脱垂等均可致复极异常。④代谢性异常及全身系统疾病：包括电解质紊乱(低血钾、镁、钙)、糖尿病和糖耐量异常、结缔组织病、肾功能衰竭、酒精中毒、神经性厌食、蛋白饮食、嗜铬细胞瘤和HIV等。⑤神经系统疾病，包括脑血管意外、脑炎、外伤性脑损伤、蛛网膜下腔出血等。⑥潜在的基因异常者也会对可引起QT间期延长的药物遗传易感。目前发现与QT间期延长相关的有HERG基因、KCNQ1基因、KCNJ2、KCNE1基因D85N、T8A突变、SCN5A基因L1825P突变、CACNA1C等[9-12]。⑦药物的联合使用，包括抗心律失常药、抗真菌药、抗组胺药、抗菌药物、胃肠动力药、抗精神病药、有机磷类杀虫剂、三环类抗抑郁药、利尿剂、HIV蛋白酶抑制剂、挥发性的麻醉剂(七氟醚、异氟烷)、化疗药(蒽环类抗生素、安吖啶)等。⑧其他因素：急性体重下降、慢性砷中毒、食物(葡萄柚汁、绿茶)、戒酒综合征、颈淋巴结清扫术等。

4 可引起长QT间期综合征的药物

可引起QT间期延长和可能诱发TdP的药物[13-14]见表1。

表1 可引起QT间期延长和可能诱发TdP的药物

联合应用致QT间期延长的药物将使TdP发生风险增加。Tay等[15]比较了法莫替丁/苯海拉明、法莫替丁/昂丹司琼、氧氟沙星/昂丹司琼、环丙沙星/昂丹司琼、苯海拉明/昂丹司琼、左氧沙星/环丙沙星、阿奇霉素/环丙沙星、氟哌利多/苯海拉明、阿奇霉素/左氧沙星、阿奇霉素/昂丹司琼联合应用时TdP的发生率，分别为10.3%、5.2%、4.9%、3.9%、3.4%、3.0%、2.7%、2.3%、2.0%、2.0%。

Zeuli等[16]研究了血液科患者使用氟喹诺酮联合唑类药物对QT间期的影响，发现低血钾和射血分数低于55%是QT间期有显著变化的危险因素，而女性比男性更有易感性。研究中有潜在延长QT和/或引起扭转性室速的高危人群大多数是联合使用抗抑郁药、抗精神病药和止吐药。联合使用左氧氟沙星、氟康唑与QT间期增加有统计学相关性，平均增加9.5 ms，95%CI为2.2～16.9 ms；而左氧氟沙星/伏立康唑、左氧氟沙星氟康唑对QT间期延长也有一定影响。采用单因素风险分析发现，药物剂量与QT间期临床上的显著改变有统计学相关性。

Armahizer等[17]考察了ICU科室药物相互作用对QT间期延长的影响，187名患者(占总患者数的37%)有QT间期延长；其中43%的患者共发生133例次时间相关的药效学与药动学相互作用；47%的患者共发生179例次时间相关的药效学与药动学相互作用。最常见的相关药物是昂丹司琼、胺碘酮、甲硝唑和氟哌啶醇。其研究表明，药物相互作用可能是ICU中QT延长的显著原因。

Beitland等[18]对截至2013年5月15日前文献报道的ICU科室使用药物致LQTS和致命性心律失常的文献进行了分析，结果表明：QT间期延长是相当普遍的，对ICU患者以及其他患者可能产生不利影响；临床医生应确定患者的危险和避免特定药物，尤其对于低钾血症和低镁血症患者，治疗中连续心电图监测十分必要。在对ICU患者连续的前瞻性QT监测研究中发现，24%的患者有QT间期延长(定义为QT间期>500 ms，时间≥15 min)。昂丹司琼、甲硝唑、氟哌啶醇、红霉素和胺碘酮这5种药物对于有慢性病或急性危险性因素的患者更易诱发TdP心律失常。

5 临床对LQTS及TdP的防治

TdP在多数情况下发作时间很短，且可自行终止。但如果发作时间太长就会引起血流动力学改变，这时就需要立即转复。临床治疗上：①避免高血药浓度，控制给药的剂量与速度，对于怀疑药物性长QT者，停用相关药物或使用替代药品，及时纠正低钾、低镁、心动过缓、心衰、心肌缺血、肝肾疾患等危险因素。静脉注射硫酸镁——首剂量给予2 g镁剂在2～3 min内静脉推注完，随后以2～4 mg/min的速度持续补充镁剂；低血钾患者补钾，保持血钾浓度为4.5～5.0 mmol/L，并维持血容量和电解质的平衡。②治疗前后必须监测QT/QTc、ECG。持续静脉滴注异丙肾上腺素以维持心率≥90 次/min或以90～110次/min的频率安装临时起搏对于预防TdP复发也非常有效。③对于冠心病、心肌肥厚、心衰等器质性心脏病的患者，应按指南接受正规治疗，改善心肌缺血与重构。除非有禁忌证，所有患者应常规使用ACEI、ARB类药物治疗；使用β受体阻滞剂也可以改善心脏结构，促进电重构，降低心脏复极的离散度，提高室颤阈值和血清钾水平，防止交感神经过度兴奋。④对于长时间心动过速引起的QT延长，首要的是去除病因，不论是室上性心动过速或室速，首选射频导管消融术[19-20]。

6 结语

加强药物临床前实验研究、完善心血管事件的风险研究是降低药品上市后心血管事件风险的前提保障。对于已上市药品做好临床跟踪、强化ADR报告制度；尤其要深化临床药师对药物心脏安全性的全面了解，加强临床药师对医嘱中有引起LQTS、TdP药物处方的审核，并进行细致的风险效益评估。在药物使用过程中，临床药师要密切观察患者临床心血管方面的情况，加强监测，并及时与医护人员沟通，这也是保障药品疗效与安全、促进临床合理用药、降低药物不良反应的关键环节。

参考文献：

[1] Zareba W.Drug induced QT prolongation[J].Cardiol J,2007,14(6):523-533.

[2] 中华医学会心血管病学分会心律失常组,中华心血管病杂志编辑委员会,中国心脏起搏与心电生理杂志编辑委员会.获得性长QT间期综合征的防治建议[J].中华心血管病杂志,2010,38(11):961-969.

[3] 张晓星,张黎明,郑青敏,等.胺碘酮注射液对住院患者QTc间期的影响程度及安全性评价[J].中国药物警戒,2013,10(3):136-139.

[4] 佘飞,李海燕.药物心脏安全性评估与全面QT/QTc研究[J].中国临床药理学杂志,2011,3(137):232-235.

[5] 周翠翠.王鸿.QT间期延长的临床研究进展[J].医学综述,2011,17(15):2313-2315.

[6] Armahizer MJ,Seybert AL,Smithburger PL,et al.Drug-drug interactions contributing to QT prolongation in cardiac intensive care units[J].Journal of Critical Care,2013，(28):243-249.

[7] 王军奎,于忠祥,崔长琮.药物致尖端扭转型室性心动过速的发生机制[J].南方医科大学学报,2013,33(7):1093-1096.

[8] 赵永红,沈德莉.加强可引起QT间期延长和尖端扭转型室速药物的处方审核[J].世界临床药物,2013,34(5):316-319.

[9] Kääb S,Crawford DC,Sinner MF,et al.A large candidate gene survey identifies the KCNE1 D85N polymorphism as a possible modulator of drug-induced torsades de pointes[J].Circ Cardiovasc Genet,2012,5(1):91-99.

[10]Giudicessi JR,Ackerman MJ.Genotype-and phenotype-guided management of congenital long QT syndrome[J].Curr Probl Cardiol,2013,38(10):417-455.

[11]张莉,李翠兰,胡大一,等.长QT综合征(一)[J].心血管病学进展,2010,31(3):340-348.

[12]张莉,李翠兰,胡大一,等.长QT综合征(二)[J].心血管病学进展,2010,31(4):505-511.

[13]Shah RR.Drug-induced QT interval prolongation:does ethnicity of the thorough QT study population matter[J].Br J Clin Pharmacol,2013,75(2):347-358.

[14]孙业欣,吕凯,刘明亮.与抗感染药物治疗相关的QT间期延长及临床策略[J].国外医药：抗生素分册,2011,32(3):129-134.

[15]Tay KY,Ewald MB,Bourgeois FT.Use of QT-prolonging medications in US emergency departments,1995-2009[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf,2014,23(1):9-17.

[16]Zeuli JD,Wilson JW,Estes LL.Effect of combined fluoroquinolone and azole use on QT prolongation in hematology patients[J].Antimicrob Agents Chemother,2013,57(3):1121-1127.

[17]Armahizer MJ,Seybert AL,Smithburger PL,et al.Drug-drug interactions contributing to QT prolongation in cardiac intensive care units[J].J Crit Care,2013,28(3):243-249.

[18]Beitland S,Platou ES,Sunde K.Drug-induced long QT syndrome and fatal arrhythmias in the intensive care unit[J].Acta Anaesthesiologica Scandinavica Foundation,2014(58):266-272.

[19]王銮,卢实春,王孟龙,等.QT间期延长与肝移植术后近期心律失常的关系[J].中国医药导报,2012,9(22):10-12.

[20]Moskovitz JB,Hayes BD,Martinez JP,et al.Electrocardiographic implications of the prolonged QT interval[J].The American Journal of Emergency Medicine,2013,31(5):866-871.