不合理用药致药物不良反应典型案例分析

2014-08-15张春铜陈秀英

实用药物与临床 2014年11期

张春铜，刘杰，陈秀英

0 引言

在我国，据有关部门统计，药物不良反应在住院患者中的发生率约20%，临床上引起药物不良反应的原因有很多，如医院管理方面、医师对药物认识不够、药物剂量和疗程及联合配伍不规范等方面，患者的种族、性别、年龄、个体差异、病理及营养状态等因素等也会造成药物不良反应的发生。

不合理用药则是指药物误用、滥用、用药过量或不足等，其中以选药不当、过度用药最突出。据国外研究显示：美国每年超过7 000人因不合理用药导致死亡，英国内科住院者约有11%因发生药物不良事件，使得住院时间平均延长8.5 d[1]。药品的不合理应用会造成医疗资源的大量浪费，也会给患者的治疗造成延误，加重了药品不良反应的发生，甚至危及到患者生命。根据WHO报告，全球死亡人数中有近1/7的患者是死于不合理用药。不合理用药的最主要原因之一是医务人员用药知识不足，因此，在临床工作中，要求临床医师应对患者疾病做全面了解，明确诊断，对临床常用药物进行全面了解，了解常用药物的药理性质、药物之间的相互作用、配伍等，为患者制定合理的用药方案，不断提高用药水平。

笔者为了分析本院发生的不良反应与用药是否合理的相关性，从收集整理的不良反应报表中将因不合理用药导致药物不良反应的6个典型案例与同仁探讨，以期促进合理用药，减少药物不良反应的发生。

1 资料与方法

整理2012年我院上报的144份ADR报表，进行分析，找出因不合理用药致ADR发生的报表共49份，不合理表现涉及例数及占比例见表1。从中找出5例典型案例及1例不良事件涉及的西药与中药注射剂间未过渡液体共6例案例，从药理作用、适应证、用法用量并结合临床相关报道分析讨论不合理导致ADR发生的可能性。

2 结果

2.1 溶媒量不当溶媒量不当共涉及18例，占全年总报表数的12.5%，全部为溶媒量过少。临床医生用药时为了缩短患者静脉用药时间，增加患者用药依从性，常使用较少的溶媒溶解药物，不考虑过浓的液体在静脉用药时会增加药物不良反应的发生。案例，患者女，61岁，诊断为风心伴二尖瓣狭窄关闭不全。医嘱给予参附注射液50 mL(雅安三九药业有限公司，批号:120401)+5%葡萄糖100 mL静滴，患者17∶05用药，17∶10诉全身瘙痒伴全身片状红色斑疹，给予葡萄糖酸钙、异丙嗪、地塞米松抗过敏治疗，17∶30患者出现大汗，四肢冰冷，诉心慌胸闷，测血压76/55 mmHg,后给予吸氧3 L/min，多巴胺静泵后症状缓解。17∶45测血压105/75 mmHg,后患者渐渐恢复正常。

表1 2012年我院ADR报表中不合理用药情况

用药分析：参附注射液主要成分是红参、附片，临床用于感染性、失血性休克，也用于心力衰竭、冠心病等。说明书提供的用法用量为：静滴1次20～100 mL,用5%葡萄糖250～500 mL稀释后使用。医生给予患者中等的给药剂量，却使用最少的溶媒。中药注射剂的使用有安全范围，为了方便而使用过少的溶媒溶解药物，会增加药液中不溶性微粒，刺激血管导致静脉炎或肉芽肿甚至引发严重过敏。付莹坤等[2]对参附注射液上市以来的1 433篇不良反应文献报道进行分析，认为该药在临床应用中还存在一定的问题和不足，除超说明书范围应用，扩大剂量使用，延长疗程可能引发不良反应外，溶媒剂量不足，药物浓度过大的情况也会导致其不良反应的发生。阎爱荣等[3]通过回顾性研究和分析也指出，中药注射液在使用过程中应严格按照说明书要求进行溶解稀释，超出用药浓度则易出现不良反应。韦曦等[4]报道，红花注射剂、注射用双黄连的微粒则随配伍浓度增加而增加。而微粒是大分子物质，具有抗原性，与抗体作用后会引起过敏反应，严重者可危及生命。同样，如果静滴速度过快，单位时间内进入人体的液体过多，大分子的抗原仍会引起不良反应。

2.2 选药不当选药不当共涉及13例，占全年总报表数的9.03%，多表现为医生的用药档次过高。案例，患者，女，38岁，因上腹部不适、嗳气3 d余来我院就诊于急诊科，诊断“慢性胃炎”，给予泮托拉唑钠40 mg(南京正大天晴，批号:110907)+生理盐水100 mL静滴，输液约30 min后出现四肢酸痛，急查肌酸激酶、电解质、血常规、肾功能均正常。给予休息、观察，6 h后好转。

用药分析：患者诊断慢性胃炎。大量研究证实，慢性胃炎的发展过程中起重要作用的是幽门螺杆菌，故治疗慢性胃炎根除幽门螺杆菌是关键[5]。如果已确诊为幽门螺杆菌感染，则应给予质子泵抑制剂等三联口服疗法连用7～14 d。泮托拉唑钠的临床适应证为：①消化性溃疡出血;②非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生；③全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎[6]。患者无上述临床症状，仅有腹胀和嗳气，且无病理支持幽门螺杆菌感染，静脉使用泮托拉唑钠40 mg属选药不当。泮托拉唑钠属第三代质子泵抑制剂，通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺杆菌达到快速治愈溃疡。然而，该类药使用不当会引起严重的不良反应。长期使用质子泵抑制剂抑制胃酸分泌，可引起胃内细菌过度生长、胃内亚硝酸盐水平以及血浆胃泌素水平升高。胃肠内pH 增高还会导致肠道菌群紊乱，出现消化不良症状。我们在选择此类药物时，应考虑药物的适应证、安全性和患者最终费用，达到合理使用的目的。

2.3 过度用药过度用药共涉及5例，占全年总报表数3.47%。案例，患者，女，48岁，因上腹部出现荨麻疹就诊于我院急诊科，接诊医生先给予葡萄糖酸钙20 mL静推，后又给予静滴复方甘草酸苷20 mL(扬州中宝制药有限公司，批号:120505)，输注结束又给予第3次用药：5%葡萄糖注射液250 mL+维生素C 3.0+地塞米松针5 mL静滴，患者用药10 min后出现抽搐样症状，伴叹气，急请急诊内科医生(开处方医生)会诊，医生无法判断是何种药物引起，咨询我科，笔者现场观察患者确实呈叹气状抽搐，并诉抽搐后有欣快感。考虑此不良反应可能是激素引起，建议如抽搐严重可给予安定针对症治疗，但因患者无其他不适症状，故未给予特殊处理，直至输液结束。

用药分析：患者仅出现荨麻疹，临床治疗应以抗组胺药为主。在不到30 min时间内给予4种药物。葡萄糖酸钙中的钙离子可以维持神经肌肉的正常兴奋性，促进神经末梢分泌乙酰胆碱，改善细胞膜的通透性，增加毛细血管的致密性，使渗出减少，起抗过敏作用，因此使用该药在过敏早期减轻症状是合适的；甘草酸苷在体内代谢为甘草次酸后发挥其药理作用，甘草次酸在化学结构上类似肾上腺皮质激素，故复方甘草酸苷具有抗炎、抗变态反应、类固醇样和免疫调节作用[7]，可用于皮肤过敏疾患的治疗，但在使用该药后又继续给予地塞米松激素治疗，两者有相似的降低血管通透性、抑制炎性渗出的药理作用和低钾水钠储留的不良反应，故前后同时使用应属过度治疗。

2.4 使用途径不当使用途径不当共涉及5例，占全年总报表数3.47%。案例，患者，女，22岁，因诊断盆腔炎在我院门诊行利浦刀治疗。术后给予止血治疗：酚磺乙胺注射液(山东方明药业股份有限公司，批号：1104069)3.0+维生素K1注射液(上海第一生化药业有限公司，批号：110522)20 mg加入5%葡萄糖500 mL注射液中，静滴用药数分钟后，患者突发胸闷、心悸。急停止用药，后未给特殊治疗渐好转。

用药分析：患者止血药中的维生素K1注射液，临床主要用于维生素K缺乏引起Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子合成障碍或异常而致的出血。维生素K1注射液说明书提示，维生素K1注射液一般应采用肌内和皮下注射的给药途径，特殊情况下患者可使用静脉注射。《药物临床信息参考》(MCDEX)中指出“本药肌肉注射和静脉注射时可导致包括死亡在内的严重ADR，肌内和静脉给药途径仅在皮下给药途径不可行且必须时才可使用”。由于维生素K1在扩张平滑肌的同时，对全身毛细血管也有不同程度的扩张作用，静脉注射时宜缓慢，给药速度不应超过1 mg/min；静注过快，超过5 mg/min，可引起面部潮红、出汗、支气管痉挛、心动过速、低血压等不良反应。黄琳等[8]的统计分析显示，静脉应用维生素K1注射液可能增加严重ADR发生的危险；静脉用药组的ADR病例中发生严重ADR的危险是非静脉用药组的2.729倍；蒋人贵[9]报道认为，静滴维生素K1出现休克等严重不良反应，病情明显比肌注者严重。杨国辉等[10]对使用维生素K1致过敏性休克的45例病例进行分析也发现：过敏性休克的发生与给药途径有明显的相关性。此外，维生素K1的基本结构为甲萘醌，为脂溶性维生素，虽然注射液剂型内加入助溶剂吐温-80，但用水溶性溶媒稀释后，仍不免会产生微小的液滴，有导致静脉栓塞的可能，因此不推荐静脉点滴使用，建议该药尽量选择肌注或皮下给药。

2.5 配伍不当配伍不当共涉及2例，占全年总报表数1.39%。案例，患者，女，50岁，因高血压脑出血入住我院神经外科，医嘱给予小牛血去蛋白提取物注射液30 mL(黑龙江迪龙制药公司，批号:20110706)+10%氯化钾注射液7 mL(扬州中宝制药公司，批号:11071102)+5%葡萄糖250 mL静滴，用药几分钟后，患者突然出现寒颤、高热，体温最高39 ℃。第2天实验室检查结果白细胞升高、肝肾功有损害，患者家属质疑药品配制问题，要求药剂科给予解决。

用药分析：笔者查阅药品说明书：小牛血去蛋白提取物注射液是新鲜小牛血或血清经去蛋白、浓缩、超滤等工艺，含有无机物如电解质和微量必需元素及小分子有机物如寡糖、氨基酸、低分子多肽等，使用时不宜与其他药物混合使用。小牛血去蛋白提取物注射液含有异种蛋白，使用时易致变态反应，有文献报道其单独使用时，可出现寒战、发热、血压下降、血小板减少、皮肤损害、肝功能损害等不良反应[11]。氯化钾注射液在临床静脉使用中也有皮疹、静脉炎及四肢麻木等不良反应发生的报道，医嘱显示将两者混合使用。一方面增加不良反应发生的机会，另一方面也不易判断是何种药物引起的不良反应，因此不应将二者配伍使用。

2.6 中药注射剂与西药间未过渡液体此案例不属药物不良反应，属于药物配伍禁忌，归为药物不良事件范畴，但因此种情况在我院发生也较多，在此提出来，以引起临床重视。案例，患者女，75岁，长期入住ICU科。本次因社区获得性肺炎，医嘱给予头孢唑肟3.0 g(哈药集团制药总厂，批号:B201205354)+生理盐水250 mL静滴，滴注结束后给予续用血必净注射液20 mL(天津红日药业有限公司，批号：1205232)+生理盐水100 mL，用药约10 min，病人家属发现输液皮条内出现白色混浊，引发纠纷。

用药分析：中药注射剂因成份复杂，含有生物碱、黄酮类及皂苷类等成份，卫医政发71号文《中药注射剂临床使用基本原则》[12]中要求：中药注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题。此案例因患者无不适症状而未按不良反应上报，但中药注射液与西药间直接续滴未用盐水过渡而发生变色混浊的情况却很多见，仅我院痰热清注射液就发生8起，有2起引起医疗纠纷。由于中药注射剂成分复杂，在与西药配伍使用的情况下，更易产生配伍变化，影响药物疗效，也更易产生ADR。因此，在没有充足证据证明用药安全的情况下，应尽量避免中、西药联合使用。如需使用，中间建议过渡适当的生理盐水或葡萄糖水。

3 讨论

药物不良反应是药物固有的属性，多是药物本身药理作用的加强或延伸，一般是可以预知的，但因不合理用药导致的不良反应/事件，存在发生率高、危害度大及难以预防的情况。144例药物不良反应报表中涉及不合理用药的共49例，占全年报表数的34.03%，比例较大，因此规范临床医生的用药行为是保证安全用药、减少不良反应的前提。由表1可知，不合理用药主要表现为溶媒量不当和选药不当，占全部不合理用药的63.3%。临床医生在给予患者静脉用药时，为了缩短用药时间，增加患者用药的依从性，往往使用最少的溶媒去溶解最大量的药物，不考虑药物浓度过高带来的用药隐患。静脉用药时浓度过高会导致瞬间进入血液的药物过多。尤其中药注射剂，其浓度与微粒成正比，微粒数随药物浓度而变化，从而引起系列药物不良反应。选药不当的情况也很常见，在诊疗疾病的过程中有的医生在经济利益的驱使下，忘了合理用药而多用高价药、贵重药，存在用药档次高、围手术期超疗程使用及内科过度预防使用情况，其后果不仅药不对症,加重了患者的医疗负担，还可能引发ADR的发生。

此6例案例涵盖了溶媒量不当、选药不当、过度用药、用药途径不当、配伍不当及西药与中药注射剂间未过渡液体等方面，除1例外，均引发了不良反应。虽然患者不良反应的发生与用药是否合理没有绝对相关性，但在临床药物不良反应监测中发现，相当一部分药品不良反应与临床用药不合理有关。因此，一方面加强药师与医师的交流，宣传合理用药；另一方面定期开展处方或病历点评，采取必要的奖罚措施，进行有效干预，我们认为可以降低发生药物不良反应的机率。

再有，患者进行药物治疗，需经临床医师的开具、药师的调剂和护士的执行三个环节方能实现。如果发现不合理用药，三方应及时沟通，尽快给予处理。只有增强三方面对不合理用药的把关能力，才可减少不合理用药，所以在合理用药的学习中，三方都应加强学习。另外，根据张策等[13]调查分析，在医院信息系统中使用合理用药软件可以对处方或医嘱里药物的不合理应用进行及时的监测和审查，避免药物不良反应的发生。今年下半年，我院拟在HIS系统中加入“合理用药软件”，此软件的投入使用可大量减少配伍不当、用药途径不当、溶媒不当等不合理用药的现象，同时也增强医师、药师、护士对药物治疗的把关能力。

参考文献：

[1] WHO.Essential Drug Monitor[J].Geneva,2002(31):7.

[2] 付莹坤,谢雁鸣.参附注射液临床应用及其不良反应文献分析[J].中国中药杂志,2012,37(18):2796-2799.

[3] 阎爱荣,彭芳辰.10种中药注射液的不良反应及相关因素分析[J].中国医院药学杂志,2008,28(9):765-766.

[4] 韦曦,吕超智,杨荔,等.中药注射剂与输液配伍的不溶性微粒变化[J].中国中药杂志,2007,32(7):1477-1480.

[5] 李帮权.雷尼替丁与庆大霉素合剂联用治疗幽门螺杆菌阳性消化性溃疡[J].临床和实验医学杂志,2009,8(12):90.

[6] 陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].第17版.北京:人民卫生出版社,2011:469-472.

[7] 张颖,王智颖.复方甘草酸苷的临床应用及其不良反应[J].临床合理用药,2012,5(6B):160.

[8] 黄琳,李伴海,田月洁.156例维生素K1注射液致严重不良反应分析[J].中国药房,2011,32(27):3047-3050.

[9] 蒋人贵.41例维生素K1不良反应分析[J].海峡药学,2008,20(3):152-153.

[10]杨国辉,雷招宝.维生素K1注射液致过敏性休克45例分析[J].临床合理用药,2009,2(18):47-48.

[11]孙秀玖,李春颖,李宪.小牛血去蛋白提取物注射液不良反应[J].中国误诊学杂志,2011,11(21):5278.