甲巯咪唑与丙基硫氧嘧啶对甲亢继发骨质疏松患者骨密度的影响

项 旻，曾伟伟，叶成夫，黄贤恩

0 引言

甲状腺机能亢进症(Thyrotoxicosis,简称甲亢)发病原因复杂，一般认为属于自身免疫性疾病，据有关统计，甲亢的发病率约占甲状腺疾病的1%，以女性多发[1]。甲亢患者主要以甲状腺毒症和甲状腺肿为临床表现，发病时间较长的还可有突眼表现。除此之外，大量研究表明，甲亢患者常继发骨质疏松，从而导致患者骨折的发生率升高[2]。为研究甲巯咪唑联合丙基硫氧嘧啶对甲亢继发骨质疏松患者骨密度的影响，我们进行了一系列研究，取得了一定的成果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究方案通过医院伦理委员会审批，选取2012年12月至2013年12月来我科住院治疗的46例甲亢继发骨质疏松患者，所有患者均自愿签署知情同意书，采用随机数字法平均分为观察组和对照组。观察组23例，男8例，女15例；年龄23～45岁，平均年龄(39.4±4.2)岁。对照组23例，男6例，女17例；年龄26～47岁，平均年龄(38.2±5.1)岁。两组患者均属于甲亢初发患者。两组患者的年龄、性别等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 甲亢诊断[3]：①高代谢症状和体征；②甲状腺肿大；③血清TT4、FT4增高，TSH减低。

1.3 排除标准 ①甲亢复发患者；②患有肝、肾、血液系统、神经系统、循环系统及活动性骨关节病变；③激素、钙剂、维生素D用药史；④其他影响骨代谢的疾病。

1.4 治疗方法 两组均给予常规治疗，包括休息、避免劳累、营养支持、补钙、补充维生素等治疗。观察组给予甲巯咪唑片(默克雪兰诺有限公司，规格：10 mg×50片，批准文号：H20120405)，采用逐渐减量方式治疗：控制期用量20 mg口服，每日早晨1次；用药1个月后视患者病情逐渐减量；维持期用量2.5 mg口服，每日早晨1次。疗程1～2年。对照组给予丙基硫氧嘧啶片(上海复星朝晖药业有限公司，规格：50 mg×100片，国药准字：H31021082，批号：1309F01)，采用逐渐减量方式治疗：控制期用量100 mg口服，3次/d；用药1个月后视患者病情逐渐减量；维持期用量50 mg口服，1次/d；疗程1～2年。

1.5 观察指标 ①患者治疗前后血钙(Ca)、血镁(Mg)、血磷(P)、血碱性磷酸酶(ALP)、24 h尿钙(UCa)变化；②治疗前后患者腰椎、股骨颈骨密度(BMD)[采用双能X线吸收测定仪(DEXA)测量]；③比较两组药物不良反应(粒细胞缺乏症、皮疹、肝细胞损害)的发生情况。

2 结果

2.1 两组治疗前后Ca、Mg、P、ALP、24 h UCa水平比较 治疗后，两组ALP、24 h UCa水平明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；Mg、P明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组、对照组Ca水平治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组24 h UCa水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组Mg水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组Ca、P、ALP水平与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后Ca、Mg、P、ALP、24 h UCa水平比较

2.2 两组患者治疗前后腰椎、股骨颈骨密度比较 治疗后，观察组腰椎骨密度明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；对照组腰椎骨密度升高，两组股骨颈骨密度均升高，但差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组腰椎、股骨颈骨密度均高于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 两组药物不良反应发生情况比较 对照组肝功能损害的发生率明显高于观察组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组其余各项不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者治疗前后腰椎、股骨颈骨密度比较

表3 两组药物不良反应发生情况比较(例，%)

3 讨论

甲亢是由于甲状腺自身分泌的甲状腺激素过多所引起的疾病[4]。甲亢的病因较多，常见的有弥漫性毒性甲状腺肿、多结节性毒性甲状腺肿、桥本甲亢等[5]。甲状腺激素的分泌过多可导致机体的代谢增快，从而出现神经精神系统及心血管系统的一系列改变[6]；除此之外，大部分甲亢患者常伴有骨代谢的紊乱，发生骨折的危险性大大增加。

甲状腺激素在骨代谢的过程中具有重要意义，机体内适当水平的甲状腺激素可促进骨骼的形成与发育，而过量的甲状腺激素将导致骨吸收的增强，从而出现骨质疏松。有研究报道，甲亢患者骨骼的骨小梁减少，骨皮质变薄，空隙增多，表明成骨作用与破骨作用同时增强，但是破骨作用更强，从而发生骨质疏松[7]。甲亢继发骨质疏松的具体机制主要有以下几点：①甲状腺激素作用于成骨细胞受体，促进骨形成；同时，甲状腺激素又可活化破骨细胞，促进骨吸收[8]。但骨吸收作用强于骨形成作用，从而在骨重塑过程中丢失部分矿化骨，导致骨密度降低。②甲亢患者代谢增快，胃肠道钙磷吸收减少、肾脏钙磷排出增加，机体钙磷不足，骨密度降低。③甲亢时，骨吸收增加，血清钙升高，反馈性抑制PTH的分泌，继而维生素D合成减少，肠道钙磷吸收进一步减少，加重钙磷不足。

目前，临床对于甲亢继发骨质疏松的治疗方式主要是在抗甲状腺药物的基础上，结合补充维生素、补充钙剂治疗。常用的抗甲状腺药物有两类：硫脲类，代表药物有丙基硫氧嘧啶和甲硫氧嘧啶[9]；咪唑类：代表药物有甲巯咪唑和卡比马唑[10]。甲巯咪唑的药理作用是通过抑制甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸的合成，从而抑制甲状腺激素的作用；丙基硫氧嘧啶的药理作用主要是抑制T4在外周组织中转化为T3，此外，丙基硫氧嘧啶具有抑制甲状腺激素抗体产生的作用。但两种药物都具有一定的不良反应，包括皮疹、血液疾病以及肝损害等[11-12]。有研究报道，丙基硫氧嘧啶的肝损害较甲巯咪唑强，所以在使用丙基硫氧嘧啶时，要定期复查肝功能状态，防止药物造成严重肝功能损害[13]。

在骨代谢指标方面，观察组与对照组治疗前血清Ca的水平均在正常范围内，这可能是由于甲亢患者基础代谢率增加，导致蛋白质分解增多，血清蛋白结合钙水平也降低，从而Ca的水平未能良好地反映钙磷代谢情况；使用抗甲状腺药物治疗后，骨吸收明显下降，骨形成作用相对增强，从而血清中Ca进入骨组织形成矿化骨，血清Ca水平下降。观察组与对照组治疗前血P的水平有所升高，这可能与骨组织、软骨组织磷释放增多和肾脏磷的重吸收增多有关；药物治疗后，血清Ca水平下降，甲状旁腺功能抑制作用减低，进而促进血磷水平进一步升高。镁对于骨的形成具有重要作用，有研究报道，血镁的降低可导致骨矿化的障碍[14]，这可能与镁可促进1,25(OH)2D3的合成和肠道钙的吸收作用有关。在本研究中，观察组、对照组治疗后血镁水平分别为(0.91±0.11)mmol/L、(0.86±0.09)mmol/L，观察组明显高于对照组。碱性磷酸酶主要存在于肝脏和骨骼中，在肝功能正常时，碱性磷酸酶的水平主要反映成骨细胞代谢的强弱[15]。血清中碱性磷酸酶的水平升高，表明成骨细胞的增殖活跃[16]。尿钙的水平是反映破骨作用强弱的指标之一，尿钙水平增加表明破骨作用增强[17-18]。本研究结果显示，两组治疗后尿钙水平明显降低，且观察组降低较对照组更为明显。

在骨密度方面，治疗后，观察组腰椎骨密度明显升高；对照组腰椎骨密度及两组股骨颈骨密度均略有升高，但差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组各部位骨密度均略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。表明甲巯咪唑较丙基硫氧嘧啶增加患者腰椎骨密度作用明显。通过用X线骨密度仪测量两组患者治疗前后腰椎、股骨颈骨密度还可发现，在发生甲亢继发骨质疏松时，桡骨的密度改变更大，这可能与桡骨属于皮质骨有关[19-20]。

在药物不良反应方面，对照组肝功能损害的发生率明显高于观察组，两组其余各项不良反应比较差异无统计学意义，与杜洪泉等报道相符[21]。

综上所述，甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶均可以改善甲亢继发骨质疏松患者的骨代谢状态，但甲巯咪唑升高患者骨密度作用更明显，且不良反应相对较轻，对治疗甲亢继发骨质疏松具有良好作用，值得临床借鉴使用。

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