三种干预措施治疗腹腔内感染的药物经济学评价

朱 玲，童荣生*，龙恩武

0 引言

腹腔内感染是由多种细菌感染引起，常导致腹膜炎、阑尾炎等疾病，涉及组织、器官较多。因感染部位、病原菌不同，腹腔内感染的病死率变化较大。复杂性腹腔内感染多需要手术、引流和抗菌药物结合治疗。根据《美国外科感染协会和传染病协会指南：成人及儿童复杂性腹腔内感染的诊断与治疗》[1]推荐，在复杂性腹腔内感染时，可单独使用碳青霉烯类抗菌药物或者第三代头孢菌素与甲硝唑联合。笔者比较常用碳青霉烯类抗菌药物亚胺培南/西司他丁与美罗培南、孢噻肟与甲硝唑联合治疗腹腔内感染的成本—效果，为患者在临床选择经济的用药方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以Intra-abdominal Infections、腹腔内感染、美罗培南为主题词，检索Embase、MEDLINE、Cochrane图书馆、PubMed、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)和中华医学会数字化期刊(Wanfang)，检索时间为建库至2013年9月，纳入美罗培南、亚胺培南/西司他丁、头孢噻肟与甲硝唑联合治疗腹腔内感染的随机对照试验(RCT)文献。

1.2 文献选择 纳入腹腔内感染患者，根据病史、体格检查和实验室检查对疑似腹腔内感染患者进行诊断。纳入标准：年龄>18岁，有腹腔内感染症状且需要手术患者；对试验药物敏感且试验前未使用其他抗菌药物。排除标准：孕妇、哺乳者；对试验药物过敏者；对碳青霉烯类有交叉过敏者。

1.3 效果确定 纳入RCT研究的临床有效率和病死率。根据已制定的纳入及排除标准，筛选符合标准的RCT研究，并对研究中的临床有效率和病死率进行提取。临床有效率包括临床治疗率和临床好转率，病死率是指不论何种原因引起的死亡发生率。

药物经济学评价主要通过对不同治疗方案的成本与效果差异进行比较，成本的确定是药物经济学评价中最重要的因素之一。评价时，成本一般包括直接成本、间接成本和隐形成本，而在成本统计时，部分间接成本以及几乎全部隐形成本都无法直接明确得到。本研究忽略间接成本和隐形成本，只纳入治疗药物的成本进行计算。

1.4 建立决策树模型 药物经济学的分析方法有很多，比如成本分析法(CA)、成本—效果分析法(CEA)、成本—效用分析法(CUA)、成本—效益分析法(CBA)和最小成本分析法(CMA)。本研究的产出为临床有效率和病死率，可采用成本—效果分析法进行分析比较；并且腹腔内感染为感染性疾病，使用抗菌药物治疗后，见效快，且疗程一般较短，适合决策树模型。

1.5 假设 由于现有资料有限，在决策树模型分析中的参数无法得到权威数据，可对不确定因素进行假设。假设内容主要为成本的假设和模型的假设。本研究成本假设有三个方面：第一，药物价格取值假设为政府最高零售限价，而实际零售价格无法得到，此假设可能会高估药物价格；第二，出现耐药时的治疗方案多种多样，每种治疗方案的成本差异较大，通过进行专家咨询将可行治疗方案的成本进行统计，但同样会高估或低估了实际成本；第三，不同疗程内的成本存在差异。对模型的假设，比较发生不良反应对治疗效果的影响，但由于没有不良反应与疗程的交叉数据，因此忽略不良反应对药物、剂量和疗程的影响。

2 结果

2.1 参数结果及效果赋值 根据已制定的标准，纳入RCT文献7个[2-8]，干预措施分别为美罗培南1 g/8 h，亚胺培南/西司他丁1 g/8 h以及头孢噻肟2 g/8 h联合甲硝唑0.5 g/8 h。将纳入文献报道的临床有效率和病死率进行统计分析，结果如表1。三种方案药物出现耐药性的比率通过查询文献，从Mohnrin2011[9-12]细菌耐药监测的数据，得到美罗培南、亚胺培南/西司他丁、头孢噻肟与甲硝唑联合的耐药率分别为0.019、0.010和0.694。疗效指标选用病死率和临床有效率，对临床有效的疗效赋值为1，致死的疗效赋值为0。

表1 三种治疗方案治疗腹腔内感染的临床有效率及病死率[13]

2.2 成本—效果分析结果

2.2.1 成本的确定 将药物的成本纳入计算，但由于不同地区的药物零售价格有差异，且不同生产厂家的药物零售价格不同，为使成本结果均衡，本研究采用北京、福建、陕西和四川(遍布全国东南西北)的价格网进行查询，选取国内常用厂家的药物，作为药物的价格，计算平均值作为药物的单价。最终得到美罗培南(生产厂家：日本住友制药)的单价为192.50元，规格为0.5 g/瓶；亚胺培南/西司他丁(生产厂家：默沙东)的单价为181.75元，规格为1 g/瓶；头孢噻肟的单价为18.1元，规格为2 g/瓶；甲硝唑的单价为3.2元，规格为0.5 g/瓶(头孢噻肟与甲硝唑的生产厂家较多，以我院所进生产厂家的药物为该药物的成本)。三种治疗方案的疗程为纳入RCT文献报道的平均值，分别为美罗培南7.67 d，亚胺培南/西司他丁7.60 d，头孢噻肟与甲硝唑联合6.45 d。最终得到三种治疗方案的成本，分别为美罗培南8 858.85元，亚胺培南/西司他丁4 143.90元，头孢噻肟与甲硝唑联合412.16元。当抗菌药物治疗腹腔内感染出现耐药时，即该致病菌对药物产生耐药，需要替换其他药物进行治疗。若出现耐药，可替换药物有很多，通过咨询专家，把可行的替换方案进行成本统计，并取均值。最终把出现耐药时的治疗成本假定为5 000元。

2.2.2 成本—效果分析 对三种治疗方案治疗腹腔内感染的决策树模型(见图1)进行回乘分析(Roll back)，比较三种方案的成本—效果比(CER)和增量成本—效果比(ICER)。分析结果显示：美罗培南治疗腹腔内感染的CER为8 942.37元，ICER为-387 066.92元；亚胺培南/西司他丁的CER为4 227.77元，ICER为-109 511.09元；头孢噻肟与甲硝唑联合治疗腹腔内感染的CER为2 929.74元，ICER为0元(见表2)。头孢噻肟与甲硝唑联合治疗腹腔内感染的CER远远小于另两种方案，为优选方案。

图1 三种方案治疗腹腔内感染的决策树模型

表2三种治疗方案的成本—效果分析结果

药品成本效果指标值(治愈率)CERnICERn美罗培南8 723.060.9758 942.37-387 066.92亚胺培南/西司他丁4 139.880.9794 227.77-109 511.09头孢噻肟+甲硝唑2 901.960.9912 929.740

2.3 敏感性分析 本研究的参数数据来源于随机对照试验文献结果和文献资料，若这些数据出现变化可能会对研究结果产生影响，因此,将这些不确定因素的假设进行一维敏感性分析，比较在仅改变某一变量时，对上述分析结果是否有影响。

根据前面的假设内容，本研究主要从三方面进行敏感性分析(表3)。药品实际的零售价格不可获得，采用均值进行分析可能会高估去零售价格，可将查询到的药品最低价为低限进行敏感性分析，查询到美罗培南的低限为191元，亚胺培南/西司他丁的低限为181元，头孢噻肟与甲硝唑联合的低限为19.9元。敏感性分析结果显示，无论何种药品零售价格降为低限，结果均稳定。假设内容中的出现耐药的治疗成本为一个变量，增加或减少50%的治疗成本替代原假设内容，进行敏感性分析，最终显示结果稳定。不同疗程的治疗成本也为一个变量，改变用药时长，疗程均变为4～10 d，替代原有均值，最终结果均稳定。

由敏感性分析结果显示，无论药品单价成本、出现耐药时的治疗成本和不同疗程内的治疗成本在敏感性分析的范围内如何变化，均不会对成本—效果分析结果产生影响。

表3 敏感性分析结果

3 讨论

合理用药主要从安全性、有效性和经济性三方面进行考虑，通过为患者提供更好的药学服务，提高患者的临床有效率，降低不良反应的发生率，并且为患者节约医药费用开支。药物经济学评价从经济学方面入手，比较不同治疗方案的优劣性，为临床用药决策者提供参考，为将有限的资源更合理地应用于临床。

对于感染性疾病，使用抗菌药物后见效快、疗程较短，可通过决策树模型比较各治疗方案的成本—效果。三种治疗方案的临床产出相同，为临床有效率和病死率。而当该治疗方案治疗腹腔内感染出现死亡时，其效果值为0；临床有效时，其效果值为1。比较各成本—效果比值，并通过比较增量成本—效果比，横向比较三种治疗方案的优劣，分析结果显示，美罗培南与亚胺培南/西司他丁的ICER值均为负值，即两种治疗方案较头孢噻肟与甲硝唑联合治疗方案的成本高而效果更差，这两种方案为“劣势方案”。

美罗培南与亚胺培南/西司他丁属于碳青霉烯类抗生素，抗菌谱广，肠科杆菌对其耐药率较低，但该类药物的价格均较高。另外，厌氧菌感染时首选甲硝唑，且不会出现耐药的情况，而厌氧菌是腹腔内感染的常见致病菌。根据纳入的RCT文献结果可发现，三种治疗方案的临床有效性差异不大，但三种治疗方案的成本差异较大，通过本研究结果显示，头孢噻肟联合甲硝唑治疗腹腔内感染较单用美罗培南或亚胺培南/西司他丁更具有经济性。当然，由于腹腔内感染的病原菌变化和出现耐药时治疗方案变化等，需要进一步的更新研究确定各治疗方案治疗腹腔内感染的疗效和安全性信息。

本研究选用的三种治疗方案，从腹腔内感染的常见致病菌入手，均能覆盖革兰阴性菌以及厌氧菌，但由于感染疾病特异性，不同病原菌对药物的敏感性存在差异，本研究的结果在具体应用中，还需进一步的研究；但在经验性用药中，考虑疾病的常见病原菌，而无法得到该患者的具体致病菌以及药敏结果时，本研究结果在一定程度上对药物选择的经济性具有意义。

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