骨架扩散型芬太尼透皮贴剂对中重度癌性疼痛的镇痛效果及安全性评价

吕六彬，石亚萍，王晓芳

0 引言

疼痛是癌症患者常见的临床症状，尤其是晚期癌症患者，多面临癌痛的困扰，且随着肿瘤恶化而不断加重。因此，对于姑息治疗的晚期恶性肿瘤患者，合理使用镇痛药，不仅能有效解除患者疼痛，对改善患者的生活质量也具有重要意义[1]。WHO专门制定了三阶梯癌痛治疗方案作为临床镇痛的指导。吗啡属于第三阶梯用药，一直被认为是治疗中重度癌痛的主要方法，但长期或反复使用吗啡，会使患者出现药物依赖和耐受现象，而导致镇痛效果显著降低，且用药期间不良反应较多。近年来，芬太尼透皮贴剂凭借其镇痛效果好、不良反应少等优点在癌症镇痛治疗中得到了较为广泛的应用，且其透皮技术一直在不断改进和发展。本研究对我院应用新型的骨架扩散型和传统储库型芬太尼透皮贴剂治疗中重度癌性疼痛的镇痛效果、不良反应情况等进行对比分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年6月至2012年6月在我院接受姑息镇痛治疗的96例中重度癌性疼痛患者为研究对象，所有患者均经详细病史采集、查体、影像学及病理组织学检查等明确诊断为晚期恶性肿瘤，并伴有中重度慢性癌痛，均签订知情同意书自愿参与本次研究，并已通过我院伦理委员会批准。入选标准：①年龄均在70岁以下；②均为晚期癌症患者，预计生存期在3个月以上；③既往采用三阶梯镇痛方案中一、二级镇痛方案效果欠佳；④既往均未使用过强阿片类药物(如吗啡缓释片)。排除标准：①排除呼吸抑制、严重心肝肾功能不全及对阿片类药物过敏的患者；②排除有精神疾病病史及理解能力有缺陷的患者。

采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组48例。观察组：男28例，女20例；年龄43～68岁，平均(54.8±10.4)岁；肿瘤分类：肺癌10例，食管癌8例，直肠癌6，结肠癌6，肝癌5例，胃癌5例，胰腺癌4例，乳腺癌4例；疼痛部位：躯体痛20例，内脏痛17例，骨痛8例，神经痛3例；入院时疼痛视觉模拟评分(VAS)4～9分，平均(6.9±2.2)分。对照组：男29例，女19例；年龄41～68岁，平均(53.6±11.2)岁；肿瘤分类：肺癌11例，食管癌7例，直肠癌6，结肠癌5，肝癌6例，胃癌6例，胰腺癌4例，乳腺癌3例；疼痛部位：躯体痛22例，内脏痛16例，骨痛7例，神经痛3例；入院时VAS评分4～9分，平均(6.5±2.4)分。两组患者的性别、年龄、肿瘤部位、疼痛部位及疼痛严重程度等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 观察组应用骨架扩散型芬太尼透皮贴剂(西安杨森公司生产，规格：4.2 mg/贴或8.4 mg/贴)，开始给予小剂量1.4 mg/d，使用72 h后调整到使患者疼痛基本消失或疼痛评估在3分以下的剂量，贴药部位一般选择前胸或后背皮肤平坦处，贴药前用清水清洁局部并擦干，每72小时更换贴剂，同时改变贴药部位。对照组应用储库型芬太尼透皮贴剂(西安杨森公司生产，规格：2.5 mg/贴或5.0 mg/贴)，初始剂量为25 μg/h，根据患者的疼痛缓解程度调整剂量，一般情况下按25 μg/h的剂量递增，逐渐调整到疼痛基本消失或疼痛评估在3分以下的剂量，每72小时更换1贴，贴药部位及方法与观察组相同。在住院期间及出院后，注意观察随访患者的镇痛效果及不良反应发生情况，并于用药后1个月对患者的镇痛效果、不良反应发生情况、生活质量改善情况及用药满意度进行综合性评价。出院后，可根据病情变化随时进行随访治疗。

1.3 评价标准

1.3.1 疼痛评价 根据VAS对患者的疼痛程度进行评价，VAS通常采用10 cm长的直线，两端分别标有“无痛(0)”和“剧痛(10)”，分别记为0～10分，患者根据自己所感受的疼痛程度，在直线上某一点做一记号，以表示疼痛的强度及心理上的冲击。从起点至记号处的距离长度即为疼痛强度评分值。<3分为轻度疼痛，3～6分为中度疼痛，>6分为重度疼痛[2]。

1.3.2 镇痛效果评价 完全缓解：完全无痛，VAS评分减少至0分；部分缓解：疼痛较用药前明显减轻，VAS评分减少≥1/2；轻度缓解：疼痛较用药前减轻，但仍有明显疼痛，VAS评分减少<1/2；无效：疼痛较用药前无减轻，VAS评分无减少[3]。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.3.3 用药满意度评价 根据镇痛效果、贴剂的皮肤耐受性、黏合性以及贴用的舒适度4个方面制订简易用药满意度量表，并采用口述评分法，分满意、一般、不满意3个选项，4项均满意视为满意，3项满意视为一般，其余视为不满意。

1.3.4 生活质量评价 采用癌症生存质量评估量表(FACT-G)，量表包括生理维度7个条目，社会/家庭维度7个条目，情感维度6个条目，功能维度7个条目，共27个条目。各条目采用5级评分法，0分为一点也不，1分为有一点，2分为有些，3分为相当，4分为非常。正向条目直接按0～4分计分，逆向条目则反向记分[4]。总分数越高，说明生活质量越好。

2 结果

2.1 镇痛效果 用药后1个月，两组患者VAS评分均明显改善，差异有统计学意义(P<0.01)，而两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者疼痛完全缓解率及总有效率略高于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1、表2。结果表明，两种芬太尼透皮贴剂均具有较好的镇痛效果。

表1 用药前后VAS评分变化

表2 两组镇痛效果比较(例，%)

注：#与对照组比较，P>0.05

2.2 用药满意度 用药1个月后对用药满意度进行评价，观察组满意44例，一般4例，满意度为91.7%；对照组满意35例，一般11例，不满意2例，满意度为72.9%。观察组患者满意度明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.790，P=0.016)。分析对照组满意度较低的原因，主要为患者对储库型芬太尼透皮贴剂的皮肤耐受性、黏合性以及贴用的舒适度不够满意。

2.3 不良反应 在治疗过程中，两组均有患者出现恶心呕吐、头晕、便秘、嗜睡、皮疹、水疱等不良反应。观察组皮疹、水疱的发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组其余不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，均经对症处理后缓解。见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较(例，%)

2.4 生活质量 用药1个月后，两组FACT-G总评分均较治疗前明显升高，差异均有统计学意义(P<0.01)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。表明两组患者用药后生活质量均得到了明显改善。

表4 两组治疗前后FACT-G总评分比较

3 讨论

芬太尼与吗啡均为第三阶段癌痛用药，其中前者属于纯阿片类μ受体激动剂，其镇痛效能是吗啡的50～100倍[5]，且对阿片类受体具有较高的选择性。与吗啡相比，芬太尼的耐受性更好，其透皮贴剂无首过效应及“天花板”效应，且不良反应较少，这些优点均促使芬太尼透皮贴剂成为治疗癌性疼痛的理想药物。

储库型芬太尼透皮贴剂是一个充填封闭型给药系统，以聚酯膜作为背衬膜，由芬太尼、乙醇和羟乙基纤维素组成药物储库，以乙醇作为芬太尼经皮吸收的促进剂，以乙烯-醋酸乙烯共聚物作为控释膜，控释膜外是聚硅氧烷压敏胶，保护膜为硅化纸，控释膜的性质控制药物的释放速率。储库型芬太尼透皮贴剂初次用药后6～12 h可达到血浆峰浓度，12～24 h达稳定血药浓度，主要经肝脏代谢，其代谢产物无生物活性，由尿路排出。本品可以较好地维持稳定血药浓度[6-7]，仅需每72 h更换1次即可。Miyazaki等[8]研究发现，与口服阿片类止痛药相比，芬太尼透皮贴剂具有良好镇痛效果，易于被患者接受，且用药期间不良反应发生率也较低。但由于芬太尼通过透皮缓释给药系统特殊的微孔缓释膜渗透入皮肤，在真皮层经毛细血管吸收，如限速膜遭到破坏，药物的释放及吸收速率往往会失去控制，可能会造成较为严重的后果。另外，储库型芬太尼透皮贴剂起效较慢，代谢缓慢，使得初期用药镇痛效果难以达到满意效果，且不容易用调整剂量来缓解不良反应。

近年来，随着透皮技术的不断改进和发展，新型的骨架扩散型芬太尼透皮贴剂已经应用于临床。骨架扩散型芬太尼透皮贴剂以PET聚酯膜作为背衬膜，在其上为内含芬太尼的聚丙烯酸盐胶黏层，胶黏层上覆盖硅化氟碳聚酯膜。芬太尼分散、溶解在新的聚丙烯酸盐胶黏层内，可持续释放芬太尼，由聚合物骨架控制药物的释放，药物直接接触皮肤。其中，可以设计不同的聚合物骨架，形成不同释放模式，而且聚合物骨架不易被破坏，使药物的释放和吸收速率更加稳定[9]。另外，重新设计的背衬膜尽管非常薄，但是其作为含药胶黏层的保护层，可有效防止药物向外环境渗透。药代动力学研究表明，骨架扩散型芬太尼透皮贴剂多次重复给药的血清峰浓度相似，曲线下面积也相似，达到峰浓度的时间比储库型快4～8 h，且前者在不同人种的试验中疗效相同；而且，多种剂量的骨架扩散型芬太尼透皮贴剂具有生物等效性，患者可以很轻松地根据镇痛的需要改变剂量[10]。另外，骨架扩散型芬太尼透皮贴剂面积仅为10.5 cm2、21 cm2，较储库型芬太尼透皮贴剂明显缩小(18.7 cm2、34 cm2)，且更薄，弹性及黏附性更好，也在一定程度上提高了皮肤的适应性和舒适感，有利于提高患者用药的依从性。本研究通过镇痛效果、不良反应发生情况、生活质量改善情况以及患者的满意度4个方面对骨架扩散型和储库型芬太尼透皮贴剂进行对比分析，结果显示，两组均取得了较好的镇痛效果，且均明显提高了患者的生活质量，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；在不良反应发生情况方面，两组均出现恶心呕吐、头晕、便秘、嗜睡、皮疹、水疱等不良反应，而应用骨架扩散型透皮贴剂的患者皮疹、水疱的发生率更低(P<0.05)，与马文杰等[9]等研究结果基本一致，体现了良好的皮肤适应性；在患者用药满意度方面，观察组患者满意度明显高于对照组(P<0.05)，也在一定程度体现了骨架扩散型透皮贴剂在皮肤耐受性、黏合性以及贴用的舒适度方面的优势，有利于提高患者用药的依从性。

综上所述，新型的骨架扩散型芬太尼透皮贴剂对中重度癌性疼痛镇痛效果良好，与传统储库型芬太尼透皮贴剂相比，具有起效快，皮肤耐受性、黏合性、舒适度好等优点，更易于患者接受，且不良反应相对较少，具有良好的安全性，值得临床推广应用。

参考文献：

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