ARB与ACEI改善心肌梗死患者心室重构的Meta分析

崔贞玉，韩素霞

0 引言

目前，ARB与ACEI为治疗急性心肌梗死(AMI)的两类药物。有关两类药物对AMI后的心血管事件和心脏器质性病变的研究结果并不一致。近年来，国内外开展的ARB类药物治疗AMI后心室重构的一系列随机对照临床试验的结果也存在分歧[1-2]。临床上普遍存在患者无法耐受ACEI的不良反应时才使用ARB类药物。ARB同样可阻断RAS系统，ARB是否可向心梗后患者提供与ACEI相当的心脏保护作用，ARB类药物是否能取代ACEI类药物，尚值得进一步研究。本研究应用Meta分析的方法，对已有的随机对照临床试验的研究结果进行综合分析，评价ARB类药物在抑制AMI后的心肌重构方面是否优于ACEI类药物。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(RCT)，无论是否采用盲法，文种限定为中、英文。

1.1.2 研究对象 明确诊断的心肌梗死(MI)患者，对病程、研究药物之外的其他治疗和伴随疾病无限制。

1.1.3 干预措施 试验组选用ARB类药物治疗，对照组选用ACEI类药物治疗，两组患者入组前的基本情况和随访期间的其他治疗情况一致。随访及用药时间≥3个月。

1.1.4 结局指标 左心室射血分数(LVEF)、左心室收缩末期容积指数(LVESVI)、左心室舒张末期容积指数(LVEDVI)。

1.1.5 排除标准 ①低质量、研究类型无法确认的研究；②无可用数据或数据明显错误的文献；③重复发表的文献。仅选择收集数据最全、随访时间最长的研究纳入。

1.2 检索策略 以“randomized controlled trial”、“random”、“clinical trials”、“group”、“angiotensin-converting enzyme inhibitors”、“ACEI”、“enalapril”、“ramipril”、“perindopril”、“captopril”、“Angiotensin Ⅱ receptor blockers”、“Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers”、“Angiotensin Receptor Antagonists”、“ARB”、“telmisartan”、“irbesartan”、“losartan”、“valsartan”、“candesartan”、“myocardial infarction”、“MI”、“AMI”、“stemi”、“nstemi”、“ventricular remodeling”、“left ventricular hypertrophy”、“myocardial remodeling”为英文检索词；以“沙坦”、“普利”、“心肌梗死”、“心肌重构”、“血管紧张素受体阻断剂”为中文检索词。运用逻辑符、通配符和范围运算符等制定检索式，采用主题词和自由词相结合的方法，计算机检索MEDLINE、EMbase、PubMed、Cochrane图书馆、万方数据库、CNKI、CBM。根据具体数据库调整检索式，所有检索策略通过多次预检索后确定。手工检索《中华心血管病杂志》、《中国循环杂志》、《临床心血管杂志》等心血管类权威杂志。检索范围包括从参考文献中筛选。检索时限为从建库至2013年4月。

1.3 文献筛选 由2名研究者独立阅读初检文章的题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的研究后，浏览可能符合纳入标准的研究全文，判断是否符合纳入和排除标准，并交叉核对纳入的文献。如有分歧，讨论或听取第3位研究人员的意见解决。

1.4 资料提取 由2名研究者按预先设计的表格提取资料，提取出的数据进行交叉核对后总结出相关的数据表格。使用Kappa值计算一致性，如有分歧，经讨论达成一致或听取第3位研究人员的意见解决。数据提取包括纳入研究的患者的基本信息和与本次二次研究相关的结局指标的数据提取。患者的基本信息用表格形式列出；其结局指标的数据皆为二分类变量资料，分别提取两组的样本量及结局指标的均数、标准差。

1.5 方法学质量评价 根据Jadad评分法(5分)+随机化隐藏(2分)进行方法学质量评价。Jadad评分主要内容包括：①随机分组序列的产生方法(2分)；②双盲法(2分)；③退出与失防(1分)。其中1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。质量评价由2位评价员独立进行并交叉核对，如有分歧，讨论或听取第3位研究人员的意见解决。

1.6 统计学分析 使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。连续性变量采用标准均数差(MD)及其95% CI表示，计数资料采用相对危险度(RR)及其95% CI表示。用Cochrane Q检验检测各临床随机对照试验研究结果的异质性。当I2值超过25%、50%、75%时，分别提示研究间具有低度、中度及高度异质性。各研究结果间不存在异质性或异质性较小(I2≤50%，P≥0.1)时，用固定效应模型计算其合并效应量。一般认为，当I2>50%，提示存在实质性的异质性。若发现各研究结果间存在实质性异质性时(I2>50%，P<0.1)，应分析其异质性的来源：如不存在临床异质性，则可采用随机效应模型进行合并分析；如果存在较大临床异质性，则只可进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果 根据制定好的检索式初检得到相关文献2 339篇，通过浏览文献题目和摘要后排除2 104篇，仔细阅读全文后，根据纳入和排除标准，进一步排除文献226篇，最终纳入9项研究[3-11]，共1 110例患者。纳入的9个RCT中，ARB组与ACEI组之间年龄、性别等基线资料比较差异均无统计学意义。

2.2 纳入研究的基本特征 见表1、表2。2项研究的研究地区为中国[3,6]，6项来自日本[4-5,7,9-11]，1项来自巴西[8]。9个研究的研究对象均为AMI患者，其中有6个均限定为PCR术后的AMI[4-6,9-11]，5个为前壁的AMI[3,6-8,11]，3个为首次AMI[3,7,11]。伴随疾病的报道中，8项研究的研究对象均伴有糖尿病[3-8,10-11]，分别有7项伴随高血压、吸烟史[3-4,6-8,10-11]，6项伴随高血脂[3-4,6-7,10-11]，2项伴随病变血管[4-5]，有1项伴随心衰、心绞痛和肥胖[3-4,7]。

表1 纳入研究的基本特征

注：T.试验组，C.对照组，下同

表2 纳入研究的治疗措施

2.3 纳入研究的方法学质量评价见表3。其中质量评价为5分和6分的高质量文献各2篇，4分文献1篇，2分和3分文献各2篇。

表3 纳入研究的方法学质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 结果指标用超声心动图来测量 ①左心室射血分数：共纳入4项研究[3,5-6,11]。异质性检验结果显示，6项研究无异质性(P=0.51，I2=0%)，故采用固定效应模型。结果显示，ARB与ACEI对左心室射血分数的影响差异无统计学意义[WMD=-0.28，95% CI(-1.92，1.35)，P=0.73，见图1]。ARB类药物与ACEI类药物对改善心肌梗死后左心室射血分数的疗效相当。

图1 ARB与ACEI改善心肌梗死后左心室射血分数的疗效比较(超声)

②左心室收缩末期容积指数：共纳入3项研究[3,5-6]。异质性检验结果显示，3项研究无异质性(P=0.34，I2=7%)，故采用固定效应模型。结果显示，ARB与ACEI对左心室收缩末期容积指数的影响差异无统计学意义[WMD=0.27，95% CI(-1.46，2.00)，P=0.76，见图2]。ARB类药物与ACEI类药物对改善心肌梗死后左心室收缩末期容积指数的疗效相当。③左心室舒张末期容积指数：共纳入4项研究[3,5-6,11]，异质性检验结果显示，4项研究无异质性(P=0.26，I2=25%)，故采用固定效应模型。结果显示，ARB与ACEI对左心室收缩末期容积指数的影响差异无统计学意义[WMD=1.61，95% CI(-1.12，4.33)，P=0.25，见图3]。ARB类药物与ACEI类药物对改善心肌梗死后左心室收缩末期容积指数的疗效相当。

2.4.2 结果指标通过左心室造影来测量 ①左心室射血分数：共纳入5项研究[4,7-10]。异质性检验结果显示，6项研究的异质性较大(P=0.00，I2=96%)，但各项研究的基线基本相同，不存在临床异质性，故采用随机效应模型以减小其统计学异质性。结果显示，ARB与ACEI对左心室射血分数的影响差异无统计学意义[WMD=-0.36，95% CI(-1.68，0.97)，P=0.60，见图4]。ARB类药物与ACEI类药物对改善心肌梗死后左心室射血分数的疗效相当。

敏感性分析：固定效应模型和随机效应模型的结果相近似，表明本研究Meta分析的结果具有较好的稳定性。排除2个样本量较小的研究[4,8]，敏感性分析显示，其余3项研究的合并效应量仍具有统计学意义[WMD=-1.02，95% CI(-2.76，0.72)，P=0.25]，故认为样本量大小并不影响Meta分析的结果。若只纳入伴随疾病为高血压/高血脂/糖尿病、危险因素为吸烟的研究[4,7,10]，其结果仍显示ARB类药物与ACEI类药物对改善心肌梗死后左心室收缩末期容积指数的疗效相当[WMD=-0.35，95% CI(-2.21，1.51)，P=0.71]，故认为伴随疾病对心肌梗死后左心室射血分数的影响不大。结果稳定可靠。

图2 ARB与ACEI改善心肌梗死后左心室收缩末期容积指数的疗效比较(超声)

图3 ARB与ACEI改善心肌梗死后左心室舒张末期容积指数的疗效比较(超声)

图4 ARB与ACEI改善心肌梗死后左心室射血分数疗效的比较(造影)

②左心室收缩末期容积指数：共纳入5项研究[4,7-10]。异质性检验结果显示，5项研究的异质性较大(P=0.00，I2=96%)，但各项研究的基线基本相同，不存在临床异质性，故采用随机效应模型。结果显示，ARB与ACEI对左心室收缩末期容积指数的影响差异无统计学意义[WMD=-0.30，95% CI(-2.45，1.84)，P=0.78，见图5]。ARB类药物与ACEI类药物对改善心肌梗死后左心室收缩末期容积指数的疗效相当。

敏感性分析：固定效应模型和随机效应模型的结果相似，表明本研究Meta分析的结果具有较好的稳定性。排除2个样本量较小的研究[4,8]，敏感性分析显示，其余3项研究的合并效应量仍具有统计学意义[WMD=0.54，95% CI(-3.32，4.41)，P=0.78]，故认为样本量大小并不影响Meta分析的结果。若只纳入伴随疾病为高血压/高血脂/糖尿病、危险因素为吸烟的研究[4,7,10]，其结果仍显示ARB类药物与ACEI类药物对改善心肌梗死后左心室收缩末期容积指数的疗效相当[WMD=-1.05，95% CI(-5.26，3.16)，P=0.63]，故认为伴随疾病对心肌梗死后左心室收缩末期容积指数的影响不大。

图5 ARB与ACEI改善心肌梗死后左心室收缩末期容积指数疗效的比较(造影)

③左心室舒张末期容积指数：共纳入4项研究[4,7-8,10]，异质性检验结果显示，4项研究的异质性较大(P=0.00，I2=97%)，但各项研究的基线基本相同，不存在临床异质性，故采用随机效应模型。结果显示，ARB与ACEI对左心室收缩末期容积指数的影响差异无统计学意义[WMD=-2.18，95% CI(-5.06，0.71)，P=0.14，见图6]。ARB类药物与ACEI类药物对改善心肌梗死后左心室收缩末期容积指数的疗效相当。

敏感性分析：固定效应模型和随机效应模型的结果相似，表明本研究Meta分析的结果具有较好的稳定性。排除1个样本量较小的研究[10]，行敏感性分析显示，其余3项研究的合并效应量仍具有统计学意义[WMD=-2.30，95% CI(-5.35，0.74)，P=0.14]，故认为样本量大小并不影响Meta分析的结果。若只纳入伴随疾病为高血压/高血脂/糖尿病、危险因素为吸烟的研究[4,7,10]，其结果仍显示ARB类药物与ACEI类药物对改善心肌梗死后左心室收缩末期容积指数的疗效相当[WMD=-2.45，95% CI(-7.84，2.94)，P=0.37]，故认为伴随疾病对心肌梗死后左心室射血分数的影响不大。

图6 ARB与ACEI改善心肌梗死后左心室舒张末期容积指数疗效的比较(造影)

3 讨论

在ARB类药物抑制AMI后的心肌重构方面，本研究结果显示，ARB类药物改善急性心肌梗死后的左心室射血分数、左心室收缩末期容积指数和左心室舒张末期容积指数的疗效与ACEI相当，两组的结果差异均无统计学意义。本结果与现有的两大比较ARB与ACEI类药物随机对照试验结果较一致[2]。本次分析中，虽然研究的结果指标与上述两项研究不同，但研究结果与OPTIMAAL和VALIANT研究基本一致。OPTIMAAL研究结果未能证明，对于心肌梗死后的患者，血管紧张素Ⅱ拮抗剂-氯沙坦比ACE抑制剂-卡托普利的效果更好。而本研究结果显示，卡托普利的效果可能更好，氯沙坦的耐受性更好。OPTIMAAL研究既未证实氯沙坦优于卡托普利，也未能证实氯沙坦不劣于卡托普利[2,12]。而迄今最大规模的心梗患者生存研究—VALIANT研究，在不能认为缬沙坦较卡托普利更有效的前提下，进一步进行了非劣效性检验，结果显示，组间总病死率和复合终点(心血管死亡、复发心肌梗死和因心力衰竭住院)无明显差异，非劣效性分析显示，缬沙坦在降低病死率方面至少与卡托普利等效，但不良反应发生率明显低于卡托普利，首次证实了ARB改善急性心梗患者生存率作用与ACEI相当[14-15]。这为缬沙坦用于心梗治疗提供了确切的证据，为治疗心梗提供了新的选择依据。依据VALIANT研究结果，2004年美国心肌梗死防治指南已将“在临床或X线胸片有心力衰竭征象或LVEF≤40%且能耐受ACEI的ST段抬高的心肌梗死患者中以ARB代替ACEI”列为Ⅱa类证据。在此基础上，ARB类药物引起了研究者更多的关注。针对ARB类药物目前已有相关的循证类证据，本分析基本结果与其一致，但ARB类药物改善心肌梗死后心室重塑的证据尚显不足[12-17]。本研究着重比较了ARB类药物与ACEI类药物治疗心室重构的标志性指标，为急性心肌梗死后一系列由心室重构引起的并发症进一步明确了治疗方法。

本研究存在一定的局限性。首先，纳入本研究的ACEI类药物包括依那普利、培哚普利、泉多普利、赖诺普利、莫替普利、阿拉普利和咪唑普利，ARB类药物包括氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦和坎地沙坦，而每一类药物不是等效的，且不同研究间同一种药物的使用剂量不同，有可能会对本研究结果产生一定的影响。其次，纳入研究中患者的疾病状态、伴随疾病也不完全相同，对疗效有影响。第三，纳入研究的基础用药种类不同，使用频率和剂量也不完全相同。第四，部分纳入研究对于随机方法、隐藏分组、盲法等报告不清楚，尽管分析时已剔除了质量较低的文献，但纳入的各个研究的质量依然有差别。第五，纳入病例数量有限，可能是阴性结果的一部分原因，且中国和日本等亚洲国家居多，有一定的地域偏倚。本研究提示，ARB类药物与ACEI类药物均可用于急性心肌梗死后的预后治疗，但是仍然需要全球性的、病例数量较大的、设计严谨的临床随机对照试验进一步验证。

本Meta分析显示，对于心肌梗死的患者，ARB类药物改善其心室重构的疗效并不弱于ACEI。但是目前ARB类药物的临床证据数量尚不如ACEI，故ARB类药物基础理论上的优势并未能转换成临床获益，ACEI类药物仍作为治疗心肌梗死的首选。目前需要更多的大型临床随机对照试验性研究来进一步确定ARB类药物的临床效应，明确ARB类药物对心血管疾病的作用，使其更好地应用于临床。

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