溃疡性结肠炎临床治疗新进展

2014-08-15葛曼青李五生

实用中西医结合临床 2014年11期

葛曼青李五生

（泸州医学院附属中医医院肛肠科四川泸州646000）

溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）系一种慢性非特异性的大肠黏膜炎症性病变，临床以腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重等症状为主要特征，并可伴有肠道外病变，以关节损害和皮肤病变最为常见。UC的病因及发病机制尚十分不清楚，目前普遍认可免疫系统异常是UC发生的主要内在因素。此外，UC的发生还与遗传因素、微生物因素、环境因素等密切相关。UC属中医学“泄泻、痢疾、肠澼、便血”等范畴，多数中医学者认为此病为本虚标实之症，以脾虚为本，湿热瘀毒为标。由于UC发病率逐年升高，并具有低治愈率、高复发率及高癌变率等特点，目前UC已成为我国常见消化系统疾病之一，不断有更多的学者投入到UC的研究中来。现就近年来临床治疗UC的新进展综述如下：

1 西医治疗

由于现阶段UC尚无根治疗法，西医治疗主要以氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等药物对症治疗为主。近年来在UC病因和发病机制的研究以及UC动物模型的制作上均取得新进展，不仅对原有治疗药物有了更多新认识，也使得一些新疗法的研究成为可能，其中以生物治疗为代表的新疗法在UC的治疗中开始发挥重要的作用。

1.1 氨基水杨酸制剂氨基水杨酸制剂是目前轻、中度UC患者一线用药，该类药物包括传统的柳氮磺吡啶（SASP）和各种不同类型的5-氨基水杨酸（5-ASA）制剂如奥沙拉嗪（olsalazine）、美沙拉嗪（mesalamine）、巴柳氮（balsalazide）等。口服制剂的SASP在使用时，有相当一部分药物在胃及小肠被吸收，使剩下的药物进入结肠部位后由于药量不足而难以发挥其治疗作用；此外SASP不良反应较多，如皮肤过敏反应、恶心呕吐及肝肾损害等，近40%的患者可因无法耐受而停药[1]。近年来研究推出的奥沙拉嗪、美沙拉嗪、巴柳氮等，不会在胃及小肠被吸收，可以使足量的药物到达结肠部位而起到更好的治疗作用，同时也减少了全身吸收所带来的不良反应。成龙等[2]使用美沙拉嗪与SASP分别治疗45例UC患者，8周后美沙拉嗪组总有效率达91.1%，SASP组有效率为77.8%；而美沙拉嗪组不良反应发生率为35.6%，低于SASP组的55.6%。李智民[3]将144例UC活动期患者随机分为治疗组及对照组，分别使用奥沙拉嗪及SASP口服正规治疗8周后进行临床评价，奥沙拉嗪组在总有效率上略高于SASP组，虽然无统计学差异，但奥沙拉嗪组的不良反应发生率8.33%明显低于SASP组的19.44%。许海莲等[4]使用巴柳氮钠与SASP治疗46例活动性UC患者亦得出类似结果，在总治疗率没明显差异的同时，巴柳氮钠的不良反应发生率明显较低。正由于在疗效及安全性上均优于SAPS，奥沙拉嗪、美沙拉嗪、巴柳氮等新制剂在临床上已经成为治疗轻、中度UC患者更常用的选择。

在使用氨基水杨酸制剂治疗UC患者时，新观点提出需要根据每名患者病变所在肠道中的具体部位选择适合的药物。氨基水杨酸制剂直接作用于肠壁而起效，不同的药物或剂型，在肠道中释放的位置不同，其主要作用的部位亦不同。如SASP、奥沙拉嗪、巴柳氮主要作用于结肠，缓释型美沙拉嗪主要作用于远段空肠回肠和结肠，pH依赖型美沙拉嗪作用于回肠末段和结肠，根据病变部位选择性用药，能最大限度地提高药物利用及疗效[5]。

1.2 糖皮质激素类药物糖皮质激素是强有力的抗炎药物，适用于治疗中、重度UC，可有效缓解UC患者的肠道炎症状态，但对于维持UC缓解无效。常用的包括传统的糖皮质激素地塞米松、强的松、甲强龙等，以及近年来出现的新型糖皮质激素布地奈德等。传统糖皮质激素主要用于中、重度UC急性发作期，使用其它治疗方案无效的慢性UC患者，以及伴有肠道外症状的患者。而新型糖皮质激素布地奈德因经过肝脏首关效应代谢，疗效弱于传统糖皮质激素，但其具有水溶性的特点，故不会抑制内源性皮质醇，且多直接作用肠道内，较少引起不良反应[6]。因此在临床上使用糖皮质激素时应该综合考虑患者病情的严重程度及对激素的耐受情况而决定选择传统或新型的糖皮质激素。

1.3 免疫抑制剂免疫系统的异常是引起UC发病的主要内在因素这一学说已经得到普遍认可，而免疫抑制剂类药物正是通过主要抑制人体的免疫系统发挥作用而起到治疗UC的效果。目前临床常用于治疗UC的免疫抑制剂有硫唑嘌呤（AZA）、6-巯基嘌呤（6-MP）、吗替麦考酚酯（MMF）等。但是由于免疫抑制剂起效较慢，并且可影响肝肾功能及骨髓造血功能，仅适合氨基水杨酸制剂或糖皮质激素治疗无效或者不能耐受其不良反应的患者逐步升级的方案。

1.4 生物制剂氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂这三大类药物是现今临床治疗UC的主流用药，但是它们都有诸多不良反应，患者长期使用的耐受性不高，于是寻找更加安全有效的治疗方法势在必行。生物制剂治疗UC比传统药物治疗具有更好的疗效，且不良反应较少，患者耐受性更高，因此生物制剂也为UC患者提供更多的选择。生物制剂中常用的有抗-TNF单克隆抗体药物英夫利西单抗（IFX）。国外学者[7]在临床上采用随机双盲对照试验评估IFX在维持治疗中、重度UC中的疗效，试验显示两个不同剂量的IFX组在第8周、第30周及第54周时，临床有效率均显著高于安慰剂组，证明IFX能有效地较长时间维持缓解UC患者的临床症状。丁云岗等[8]采用糖皮质激素联合IFX治疗UC，并和单独使用糖皮质激素的治疗方案进行临床疗效对比，发现联合使用IFX组有效率60.71%明显高于糖皮质激素对照组的31.82%，病情复发率和不良反应率也明显低于对照组。此外，国外还有关于RDP-58、转录因子抑制剂、抗IL-2受体抗体、抗白细胞黏附治疗MAN-02等生物治疗手段的临床研究报道[9]。上述治疗方法均对UC患者的临床症状有明显缓解作用，但上述生物治疗方法国内罕见报道，本次未在文中详述。

1.5 手术治疗目前关于溃疡性结肠炎的手术指征医学界尚无统一标准，2005年出版的溃疡性结肠炎的外科治疗指南指出，UC手术的绝对适应证包括致命性的大出血、穿孔和癌变[10～11]。经过疗程规律的系统内科治疗无效、中毒性巨结肠、肠梗阻或肠狭窄，以及严重的肠外并发症，具有手术的相对适应证，应该综合考虑患者的病情需要及体质状况决定手术时机及手术方式。

1.6 介入治疗介入治疗是一种介于外科、内科治疗之间的新兴治疗方法，近年来介入治疗开始在临床上用于治疗UC，通过介入方法使肠道精确定位局部给药，直接迅速地使病灶部位长时间获得高药物浓度，疗效确切，不良反应小。李长福等[12]采用介入方法留置导管至肠系膜下动脉给予抗炎及高营养治疗UC患者63例，总有效率达92%。李艳[13]对22例UC患者采用介入疗法直接对病灶部位给予抗炎及营养支持治疗，总有效率91.30%，明显高于服用SASP组的63.64%。

2 中医治疗

鉴于目前西医没有针对溃疡性结肠炎的特异性治疗方法，中医采用辨证论治整体调理的治疗方法显示出自己的独特优势，在临床治疗炎症性肠病方面，特别是UC中发挥着越来越重要的作用。薛林云等[14]对1991年1月～2010年12月近20年来中国研究炎症性肠病的文献进行总结，发现前10年中关于临床疗效研究的文献中，有67.8%是关于单独使用中药治疗炎症性肠病。后10年临床疗效研究文献中单独使用中药治疗的占到70.1%，另有19.5%是关于中药和西药联合治疗的研究。可发现近年来临床治疗炎症性肠病，特别是UC，均以中药治疗为主，其次为中西医结合治疗为主。

2.1 中药治疗中医认为本病当属本虚标实，多因先天脾胃不足，湿热之邪致病，因突感外邪或饮食不节，或情志因素而诱发。中医通过其独特的整体观采用辨证论治对本病进行分期、分型治疗，中药口服为其最主要、最常用的治疗方式。中华中医药学会脾胃病分会在2010年发布了关于UC的中医诊疗共识意见，将UC分为6个证型，并确定了每个证型的主方：脾虚湿蕴证，主方为参苓白术散加减；大肠湿热证，主方为芍药汤加减；脾肾阳虚证；主方为理中汤合四神丸加减；肝郁脾虚证，主方为痛泻要方合四逆散加减；寒热错杂证，主方为乌梅丸加减；阴血亏虚证，主方为驻车丸加减。此外，当代医家凭借自己多年的临床经验针对UC又有独树一帜的治疗方法，形成了许多对治疗UC有独特疗效的自拟专方。马庆峰等[15]采用自拟的清热利湿益肠汤治疗UC患者30例，对照组使用SASP治疗，结果中药治疗组总有效率为93.3%，疗效显著优于对照组总有效率73.3%。刘岩等[16]采用自拟肠复汤，从正虚和邪滞两方面入手治疗UC，总有效率达93.8%，疗效显著。此外在中成药治疗UC方面，刘元艳等[17]对17 078篇文献进行数据挖掘得出治疗UC使用频数前10名的中成药依次是：云南白药、乌梅丸、补脾益肠丸、理中丸、西瓜霜、珍珠散、逍遥丸、香连丸、健脾丸、驻车丸。随着中药制作和加工工艺的进步完善，许多中药通过提纯加工制作成新的剂型，可以发挥更好的治疗效果，近些年来这些新型中药剂型也被应用到UC的临床治疗中。闫佩云等[18]对照观察使用SASP配合红花注射液和单独使用SASP治疗UC的临床疗效，发现SASP配合红花注射液治疗UC的有效率明显优于单用SASP组，说明红花注射液能辅助治疗UC，提高临床疗效。董青[19]的临床研究也发现在使用美沙拉嗪治疗UC的基础上加用丹参粉针，能明显提高疗效。

2.2 中药灌肠疗法中药灌肠疗法使药物直接作用于病变部位，具有吸收充分、作用迅速的优点，能在局部发挥药物的最大药效，达到治疗目的。由于UC临床表现的特殊性，其病变部位集中在大肠黏膜，所以中医灌肠疗法是一种治疗本病较好的方法，在临床上目前多用中药口服结合中药灌肠的方法来治疗本病，结合疗效高于单方法治疗且降低复发率。许涛[20]用参苓白术散加减口服加中药灌肠治疗UC 120例，总有效率达91.67%，明显高于西药常规治疗组。张俊林[21]运用消溃汤加减内服配合外用保留灌肠治疗UC，对照组使用SASP治疗，结果中药组完全缓解率、总有效率及2年未复发率均显著高于西药治疗组。

2.3 针灸疗法针灸疗法是中医外治法的重要组成部分，针灸疗法治疗UC效果明显，基本没有副作用及不良反应，操作简单，病人经济负担轻，易于接受。近年来，针灸在治疗UC方面取得一定进展。叶东海等[22]取足三里、三阴交、中脘、关元、天枢、内关等具有调理脾胃肠腑作用的穴位进行针刺治疗UC，再配合中药汤剂溃结方灌肠，总有效率97%。艾灸具有温阳散寒、活血行气、温通经络等作用，故能对症治疗脾虚湿蕴型、脾肾阳虚证型的UC。李红枝[23]选使用艾条灸足三里、天枢、关元、神阙各穴，将艾灸的温补作用和穴位本身调补脾胃肠腑的作用结合起来，并配合中药灌肠，共治疗60例UC患者，总有效率95%。穴位埋线作为针灸治疗方法中新兴发展起来的治疗手段，在中医理论指导下，结合针灸辨证取穴，以其刺激持久、简便廉效的独特优势优于单纯针刺疗法。熊伟等[24]运用穴位埋线治疗UC患者37例。愈显率56.8%，总有效率94.6%。李宏军等[25]通过对116例轻、中度UC患者随机分组治疗，探讨穴位埋线与SASP治疗UC的近、远期临床疗效比较。结果显示：治疗组的近期及远期疗效为96.4%和98.2%，均优于对照组的86.7%和91.7%，且不良反应少。李东冰等[26]选取足三里、大肠俞、天枢、下脘透建里透中脘、中极透气海进行埋线治疗UC，结果症状改善率99.2%，肠镜下改善率83.7%。

3 展望

由于目前UC的病因病机尚未明确，西医目前病因治疗较难，临床均以对症治疗为主。氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂这三大类药物治疗UC疗效明确，在临床上应根据患者具体病情及耐受情况选择合适的治疗方案。随着医学技术的发展，出现了更加安全有效的治疗方法，如生物制剂在治疗UC中除了具有更好的疗效，还具有不良反应少、耐受性高的优点，为UC患者提供更多的选择。此外正由于UC病因病机不确切，中医药疗法以其独特的整体观采用辨证论治对本病进行分型治疗显示出独特优势，中医治疗UC的方法灵活多样，疗效显著，毒副作用亦少，费用较低，患者接受度高，目前已在临床上广泛应用，在攻克UC的道路上具有广阔的前景。

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