抗血管生成药联合紫杉醇治疗在涎液腺肿瘤治疗中的应用

段培和 综述 杨文继 审校

（腾冲县人民医院 口腔科，云南 腾冲 679100）

口腔领面部恶性肿瘤占全身肿瘤的比例较大，因领面部肿瘤位于消化呼吸道的开端，对患者的生存质量影响明显,且相对于身体其它部位的肿瘤，发病后给患者带来的心理压力巨大。化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一，特别是对于中晚期和因各种原因不能采用其他治疗方式的病者。目前实体瘤的化疗大多依赖于临床经验，缺少客观的用药指导和评价。并且临床医师选择化疗药物时感到成熟的方案不多，找寻具有高选择性的新药和增强现有抗肿瘤药物的抗瘤作用，而不增加其对宿主的毒性，是发展抗肿瘤药物应用的重要研究方向。寻找新的治疗手段对涎腺粘液表皮样癌病人有重大意义。1971年，Folkman提出肿瘤的生长和转移是血管依赖性的设想，通过阻断组织微小肿瘤病灶的血管形成，保持微小肿瘤病灶的休眠状态，就能抑制或延缓肿瘤病灶形成发展和转移[1]。近年来这一设想被越来越多的证据所支持，众多血管生成抑制剂成功运用于实体瘤的报道屡见不鲜，肿瘤血管是肿瘤生长和转移的形态学基础，它不仅向肿瘤提供充足的营养，同时还源源不断地向宿主输出细胞，导致肿瘤的生长和转移[2]，抗血管生成是肿瘤治疗中一条有效的途径，但在临床试验中其单一疗效并不理想且并发症较多。紫杉醇（paclitaxel） 作近年来研究开发的一类化学结构新颖、作用机制独特的新型抗肿瘤药，具有抗肿瘤侵袭和转移的作用。已证实对晚期卵巢肿瘤、转移性乳腺肿瘤有明显疗效，合理地联合应用抗血管生成和紫杉醇有望成为涎腺恶性肿瘤新的治疗途径。本文将对抗血管生成联合紫杉醇治疗运用于涎腺恶性肿瘤方面的研究进展作一综述。

一、抗血管生成及紫杉醇治疗抗肿瘤原理

1．抗血管生成治疗抗肿瘤原理：肿瘤的生长经历两个阶段：血管前期和血管期，在肿瘤血管前期，肿瘤细胞主要依赖弥散作用获取营养物质，当肿瘤生长到直径1～2mm3左右时，其生长就必须要由新生的血管来提供足够的氧气和营养物质[3]。肿瘤新生血管不但为肿瘤生长提供氧气和营养，带走代谢产物，而且还通过旁分泌作用分泌促肿瘤生长因子，从而促使肿瘤生长加快。肿瘤细胞分泌的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor VEGF），碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblastgrowth factor，bFGF） 等促血管生长因子亦可促进肿瘤血管内皮细胞增殖。同时，肿瘤细胞还可通过新生血管向周围组织浸润和远处转移，在继发部位形成转移灶，而转移灶的继续生长和转移仍然需要新生血管[2]，且新生血管对转移灶的形成比原发灶更重要[4]。血管生成抑制剂通过降低VEGF等促血管生长因子的表达，抑制血管的新生，阻断肿瘤细胞获得营养，因此能够有效地抑制肿瘤的生长和转移。

目前根据血管生成抑制剂作用靶点不同，将其分为以下8种[5]：①直接作用于VEGF的抑制剂（如贝伐单抗）；②直接作用于受体酪氨酸激酶（protein-tyrosinekinases,PTK）抑制剂；③直接作用于核酸（RNA） 的抑制剂；④作用于基质金属蛋白酶抑制剂；⑤直接作用于新生血管内皮细胞的抑制剂（如恩度）；⑥作用于整合素蛋白的拮抗剂；⑦非特异性血管生成抑制剂；⑧天然药物及其成分中具有潜在抑制血管生成的物质（如紫杉醇）。

2．紫杉醇治疗抗肿瘤原理：微管是真核细胞的一种组成成分，它是由两条类似的多肽（α 和β） 亚单位构成的微管蛋白二聚体形成的。正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡。紫杉醇作为一种微管蛋白聚合剂可使两者之间失去动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管。抑制纺锤体的正常形成，阻滞细胞周期于G2/M期，从而发挥抗肿瘤作用[6]。目前经研究表明紫杉醇诱导凋亡的相关信号传导通路及信号分子有Ras/Raf/MAPK通路丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activatedprotein kinases,MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，引起细胞增殖、分化、转化及凋亡等细胞生物学反应。Raf-1是细胞生长繁殖信号转换的主要介质也是紫杉醇诱导细胞凋亡的重要介质，与上游酪氨酸激酶和下游丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶相联系。

翁婉雯等[7]研究发现，紫杉醇能增加肿瘤细胞的放射敏感性，肿瘤细胞经药物和射线诱导后出现G2/M期细胞比例明显增高，并出现大量的多核细胞，并且多核细胞最终以崩解死亡为结局。此外还有PI3K/Akt/mTOR通路，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是T淋巴细胞内重要的信号传导分子，具有促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进骨架蛋白重排、参与细胞胞吐与分泌颗粒、促进细胞间粘附等过程。近年来研究表明PI3K可通过激活Akt（PKB）、Rac和Ca2+等信号途径参与T淋巴细胞的活化和细胞毒效应[8]。Kuo等[9]研究发现，黄连素（BBR）通过干扰细胞周期蛋白D1和E的表达，诱导线粒体/半胱天冬酶途径产生，使细胞在周期G1期阻滞而死亡，且BBR通过下调的HER2/PI3K/Akt信号转导通路，抑制细胞生长，促进细胞凋亡。同时表明紫杉醇和BBR的组合可以显著地减慢HER2-过表达乳腺癌细胞的生长率。紫杉醇还能诱导细胞凋亡相关蛋白，如Caspase蛋白家族；抗凋亡蛋白细胞FLICE抑制蛋白（C-FLIP）；组织蛋白酶B，及bcl-2基因等，但对于紫杉醇诱导细胞凋亡的机制尚不十分清楚，研究重点仍是关于凋亡过程涉及的各种信号传导通路及相关基因[10]。

此外，紫杉醇还有抗血管生成作用，Vacca等[11]的实验研究表明，2nmol/L，3nmol/L，4nmol/L的紫杉醇对血管内皮细胞无细胞毒作用，对kapsi肉瘤、淋巴瘤、乳腺、子宫癌血管内皮细胞的功能产生影响，且药效具有量效性，但对蛋白质的表达没有影响，可以较好地抑制恶性肿瘤的侵袭性生长以及转移。Bocci等[12]的实验报道将血管内皮细胞和乳腺癌细胞进行体外培养，发现紫杉醇作用24h，两者并未产生明显差异，但144h 后，内皮细胞的为（25～143） pmol/L，肿瘤细胞为500～1000pmol/L。上述研究说明血管内皮细胞对紫杉醇的敏感性明显高于肿瘤细胞。

二、血管生成抑制剂及紫杉醇应用于涎液腺肿瘤的进展

1．紫杉醇对粘液表皮样癌相关研究：贾永庆等[13]研究多西紫杉醇（Docetaxal） 对M3SP4（涎腺粘液表皮样癌高转移细胞） 细胞增殖及转移力的抑制作用发现Docetaxal对M3SP4细胞具有浓度及时间依赖性生长抑制作用，Docetaxal可明显抑制M3SP4细胞的增殖及转移力。同时认为Docetaxel在抑制肿瘤细胞增殖同时，亦可降低细胞的运动、附着及转移力，降低细胞转移几率，并推测Docetaxel抑制血管生成从而抑制转移灶的形成。王江华等[14]认为紫杉醇对MEC-1的细胞毒作用的时间依赖性明显大于剂量依赖性，提示临床应用应以延长药物作用时间，以期最大程度上发挥紫杉醇的抗肿瘤效应。Piechocki MP等[15]在于鼠自发性涎腺癌的研究中，认为紫杉醇在Fas通路介导的凋亡发生中起到关键的作用，使缝管接合的肿瘤细胞内通讯增强，伴随间隙连接蛋白43表达增强和细胞膜局限化。

2．血管生成抑制剂粘液表皮样癌相关研究：血管生成抑制剂抗肿瘤的重要机制之一就是降低VEGF等促血管生长因子的表达，而VEGF的表达与MEC的预后密切相关。史璐等[16]应用免疫组织化学SP法检测28例涎腺粘液表皮样癌组织中VEGF蛋白表达，结果：本组病例VEGF阳性表达率为82.14%（23/28），VEGF的受体几乎只分布于内皮细胞表面，它与受体结合后，受体发生自身磷酸化，诱导一系列信号转导机制，从而发挥生物学效应。从63例ACC患者的研究中发现，VEGF在ACC组织中的阳性率较高，在实性型高于腺样-管状型，术后有复发组高于术后无复发组。而实性型有较高的血行转移率[17]。王晓鸿等[18]在对31例ACC患者的病理标本进行研究后发现有远处转移的ACC中，VEGF表达高于无转移组。

贝伐单抗（bevacizumab） 作为第一个抗VEGF靶向制剂，能阻断VEGF/VEGFR信号传导通路，从而抑制内皮细胞增殖和新生血管形成达到抗肿瘤目的，还可能使肿瘤血管渗漏正常化，从而有利于化疗药物进入肿瘤组织内更好地发挥抗肿瘤作用[19]。Miller等[20]报道，在贝伐单抗联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的对照研究中，联合用药组与单纯化疗组的有效率分别为19.8%、9.1%。同样，Gray等[21]在贝伐单抗联合紫杉醇治疗722例晚期乳腺癌的对照研究中发现，单纯化疗组与联合用药组的无进展生存期（progression-free survival,PFS）分别为5.9月、11.8月（P＜0.001)，有效率也从21.2%增加到36.9%（P＜0.001）。

此外，内皮抑素（endostatin，ES） 是一种内源性新血管生成抑制剂，该蛋白质在体外具有强烈抑制血管内皮细胞增殖的活性，在体内能有效抑制新血管的生成，抑制肿瘤的形成与转移，是目前已知的最强的血管抑制因子[22]。内皮抑素对VEGF的抑制作用主要表现在内皮抑素可阻断VEGF受体KDR/Flk-1酪氨酸的自磷酸化和一些蛋白激酶的激活，从而阻断VEGF介导的信号转导途径[23]。内皮抑素目前已广泛应用于实体瘤的临床治疗中，为多种易造成血运转移的实体瘤的治疗提供了新的契机。恩度是近年来由SFDA批准使用的新型血管内皮抑素制剂，已广泛应用于多种实体瘤的临床治疗中。刘秀峰等[24]［在对恩度与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤（包括5例头颈部鳞癌） 的临床观察中发现，恩度与化疗药物联合使用可以改善和稳定多种晚期恶性肿瘤患者的生活质量，与部分化疗药物具有协同作用。内皮抑素还在肝癌、胃癌、肠癌及肾癌等的治疗中取得了不错的效果，如王成龙等[25]在对48例晚期胃癌患者的对照研究中发现，重组人血管内皮抑素联合化疗相对于单纯化疗，化疗有效率提高了近5个百分点。此外，廖峰等[26]在1例晚期胆囊癌的个案报道中也发现，重组人血管内皮抑素联合化疗取得了良好的疗效。

3．贝伐单联合紫杉醇治疗肿瘤的优势：体内特别是肿瘤的血管生成过程是一个有多种因素参与、多条信号通路，调控的极其复杂的过程，单独使用某种血管生成抑制因子或是阻断与血管生成相关的某条信号通路并不能完全阻断血管的生成，因此抗血管生成疗法未来的主要发展方向是与其他疗法联合应用，以发挥协同作用，随着抗血管生成治疗肿瘤进一步深入研究，张涛[19]等贝伐单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的meta分析结果显示与单纯化疗方案比较，贝伐单抗（7.5mg/kg或15mg/kg） 联合化疗方案可提高晚期NSCLC的有效率并降低疾病进展风险，但高剂量贝伐单抗（15 mg/kg） 联合化疗方案增加了晚期NSCLC患者的治疗相关死亡率及其它毒性反应的发生率，无论一线还是二线治疗，贝伐单抗联合化疗方案可提高晚期NSCLC患者的有效率及无进展生存时间、总生存时间。王丽等[27]通过贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期肺腺癌的疗效及安全性研究发现：在给予贝伐珠单抗7.5mg/kg联合紫杉醇方案治疗组中疗效较好、安全性较高，值得临床进一步观察。此外ECOG4599[28]与AVAiL[29]这随机进行贝伐单抗联合化疗治疗晚期NSCLC研究，ECOG4599研究[28]结果显示，贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇方案较单纯化疗延长了NSCLC患者的总生存期（12.3个月vs10.3个月，P=0.003），成为晚期NSCLC治疗史上第一个使总生存期提高到1年以上的方案，被视为里程碑式的突破。但在AVAiL研究[29]中贝伐单抗（7.5 mg/kg 15mg/kg） 联合卡铂和吉西他滨治疗晚期NSCLC，与单纯化疗方案比较，总生存期无统计学差异（13.6个月、13.4个月vs 13.1个月，P>0.05），并未显示出贝伐单抗联合化疗的优势，主要的原因考虑为总生存期更容易受到一线治疗后的后续治疗措施的影响及ECOG4599研究[28]中涉及的紫杉醇能抑制血管内皮细胞的增生，不除外与贝伐单抗具有协同作用的可能性。

贝伐单抗的毒性反应也是另一被关注的焦点，尤其是治疗相关的致死性事件和出血事件。一项发表于JAMA杂志的meta分析[30]结果显示，相对于单纯化疗，贝伐单抗联合化疗的方案治疗晚期实体瘤，增加了治疗相关的死亡率。临床试验（SAiL研究）[31～33]旨在获得更广泛的贝伐单抗联合化疗方案治疗晚期NSCLC的安全性和疗效数据，结果显示≥3度特征性不良事件少见，主要为血栓栓塞172例（8%），高血压125例（6%），出血80例（4%），蛋白尿67例（3%），肺出血15例（1%）。出血事件中2%暂停贝伐单抗，8%永久停用，高血压事件中7%暂停贝伐单抗，4%永久停用。

本meta分析显示，贝伐单抗联合化疗方案治疗晚期NSCLC在一定程度上可增加毒性反应，尤其是高剂量贝伐单抗（15mg/kg），可增加治疗相关死亡、高血压、蛋白尿、出血等不良事件的发生风险，且由于其独特的作用机制，贝伐单抗的不良反应与一般化疗药物具有不同之处，在使用贝伐单抗的过程中应严密监控患者不良反应，尤其是具有出血、胃肠道穿孔和中性粒细胞减少倾向的患者[34,35]。正确选择适应症人群，治疗过程中及时发现并处理相关毒性反应，贝伐单抗联合化疗治疗晚期NSCLC可被视为有效方案[36]。

三、前景和展望

抗血管生成治疗通过大量的基础实验和临床实验都证明血管生成抑制剂对头颈鳞癌、肺癌及乳腺癌等多种实体瘤都有一定的疗效，并日趋成熟，但是运用于涎腺恶性肿瘤治疗研究较少。紫杉醇作为微管靶点药物可作为辅助用药来减少单一化疗药物毒性。贝伐单抗联合化其他几类疗药物治疗肿瘤在一定程度上可以延长肿瘤患者生存期但疗效已达到平台期。因此，想要提高晚期肿瘤患者的有效率及生存期，需要尝试与现有治疗机制不同的新药和新的化疗方案。至此抗血管生成及紫杉醇治疗肿瘤正为此提供了机遇，如何将紫杉醇联合抗血管生成药运用与涎腺粘液表皮样癌的治疗发挥二者的协同作用将会是一个新的方向。

近年来，随着抗血管生成治疗研究的快速发展，肿瘤血管靶向疗法作为一种新的肿瘤治疗手段正在不断应用于临床。虽然抗血管生成治疗和微管靶向治疗的研究与开发已取得实质性进展，且因在作用机制与治疗时机上的不同，它们已被单独或联合应用于临床肿瘤治疗，但具这双重作用的微管靶向治疗目前仍处于临床前或临床研究阶段。具有新生血管抑制和血管阻断双重作用的微管靶向治疗由于同时保留了抑制肿瘤细胞增殖和部分抑制肿瘤血管生成的各自作用特点，其双重作用在临床治疗上可实现优势互补，不但能一药多靶，增强抗肿瘤疗效，同时还可降低用药剂量，减少毒副作用，提高用药耐受性，因此，如何将紫杉醇联合抗血管生成药运用于涎腺恶性肿瘤的治疗发挥二者的协同作用将会是一个新的方向，具有重大现实意义，其临床应用前景广阔。

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