1，25-二羟维生素D3对免疫功能影响的研究

方 芳 综述 赵 琳 审校

（昆明医科大学第二附属医院 儿科，云南 昆明 650500）

1，25（OH）2D3是一组具有生物活性的脂溶性类固醇化合物，与体内钙磷代谢密切相关，属于第二甾体类激素。近年来随着研究的深入，发现它在调节机体免疫功能方面也发挥着重要作用，其作用主要是通过特定的维生素D受体对靶细胞（如T细胞，抗原呈递细胞）发挥效应进行调节。本文就它对免疫功能影响的研究作一综述。

一、1，25（OH）2D3的来源及代谢

1，25-二羟维生素D3［1，25-dihydroergotamine D3，1，-25（OH）2-D3］是维生D3的活性形式，可以从食物中摄取，也可由皮肤中的7-脱氢胆固醇经中波紫外线（UVB，波长290～320nm）照射异构生成。维生素D3本身无生物活性，需经过肝脏、肾脏的2次羟化，转化为1，25-(OH)2D3才可以发挥巨大生物学效能。维生素D3被血浆中的维生素D结合蛋白运送至肝脏，首先在肝内经25-羟化酶作用转变成25-羟维生素D3［25(OH)D3］，后者随循环进入肾脏或一些肾外组织后在1α-羟化酶作用下生成1，25(OH)2D3[1]。

二、1，25（OH）2D3对免疫功能的影响

1，25(OH)2D3的 生 物 学 效 应 是VD 受 体（Vitamin D receptor VDR）介导的。它作为配体通过与维生素D受体（VDR）结合从而发挥作用[2]。VDR于1983年被Providing等[3]首次在人的单核巨噬细胞中发现。1，25(OH)2D3与VDR结合后诱导VDR与视黄醇X受体（retinoid X receptor RXR）形成异源二聚体，进而与DNA的维生素D效应元件（Vitamin D responsive element VDRE）结合，调节DNA转录，发挥生物学功能[4]。1，25(OH)2D3通过与各种免疫细胞（包括T细胞，B细胞，树突状细胞，单核细胞/巨噬细胞）上的维生素D受体（VDR）结合，从而改变免疫细胞的表型及功能，使其具有免疫耐受性，抑制过激免疫反应[5]。

1．1，25(OH)2D3对体液免疫的影响：维生素D不足或缺乏的患者，T辅助细胞减少，使B细胞分化和成熟障碍，导致低免疫球蛋白血症，使体内IgA及IgG水平降低，导致体液免疫功能下降，易受病原微生物的侵袭[6]。有研究发现：上呼吸道感染及反复呼吸道感染患儿的IgA特别是分泌型IgA显著降低，当婴幼儿体内维生素D缺乏时，血清25(OH)D与IgA同时降低，结果提示维生素D与IgA水平呈正相关，单纯给予维生素D治疗1个月复查IgA，结果较治疗前明显提高[7]。因此，给予维生素D治疗后IgA及IgG水平升高，提示补充足量的维生素D可提高其体液免疫的功能。

2．1，25(OH)2D3对T细胞的影响：1，25(OH)2D3可直接作用于T细胞，抑制抗原特异性T细胞的增殖和相应细胞因子的产生。激活的T细胞可以表达VDR。CD4+T细胞是1，25(OH)2D3作用的直接靶点。CD4+T细胞在功能上可分为两个子集:TH1和TH2。TH1细胞主要分泌IL-2，IFN-γ，TNF-β，介导细胞免疫，诱导免疫排斥；TH2细胞主要分泌IL-6，IL-4，IL-5，IL-10，介导体液免疫，诱导免疫耐受。TH1和TH2互为抑制性T细胞。1，25(OH)2D3促进CD4+T分化时偏向TH2细胞，调控TH1/TH2免疫偏移。维生素D缺乏或者VDR传递信号减弱时，Th1细胞活动会增强，而Th2细胞和调节性T细胞活动减弱，由此可诱导出Th1优势免疫应答[8,9]。1，25(OH)2D3缺乏，使外周血T淋巴细胞总数及T辅助细胞百分比明显下降，进而导致CD4/CD8比值下降，其数量的降低直接导致了细胞免疫功能降低，导致低免疫球蛋白血症，以致体液免疫功能降低[10]。Harvey等研究提出，孕期VD缺乏可导致后代的免疫器官形态及功能发生永久性变化，并使得T细胞分泌更大量的炎症因子[11]。

3．1，25(OH)2D3对B细胞的影响：B细胞也有VDR和1-α 羟化酶的表达，1，25(OH)2D3可以通过自分泌或者旁分泌的方式产生并与VDR结合发生免疫应答[12]。研究发现，1，25(OH)2D3通过调节Th细胞，间接作用于B细胞，抑制活化B细胞的增殖和Ig的产生[13]。然而最近研究证实，1，25(OH)2D3对B细胞也有直接作用[14]。1，25(OH)2D3可直接抑制B淋巴细胞分泌免疫球蛋白，并通过减少CD4+细胞而间接抑制其诱导的免疫球蛋白的生成也可以抑制浆细胞的分化和免疫细胞的类别转化，提示其在B细胞功能紊乱性的疾病如系统性红斑狼疮有潜在的作用[15]。

4．1，25(OH)2D3对树突状细胞的影响：树突状细胞（dendrite cells,DCs）是专职的抗原呈递细胞，参与抗原的识别、加工处理与提呈，是启动T细胞介导免疫反应的首要环节。1，25(OH)2D3能抑制人类DC的分化、成熟，并诱导其凋亡[16]。1，25(OH)2D3减少树突状细胞细胞表面CD1a，主要组织相容性复合体Ⅱ类分子及CD40，CD80，CD86共刺激分子的表达，抑制树突状细胞成熟，抑制其致炎性细胞因子IL-12的产生，增强抗炎性细胞因子IL-10的表达[17]。1，25(OH)2D3能够下调核因子-Kb（NF-kB）的表达，阻碍DC的分化成熟，减少DC分泌IL-12和增加IL-10的产生，从而诱导出具有致耐受性表型和功能的未成熟DC。1，25(OH)2D3还可以上调DCs上的一些抑制性受体等表达，从而抑制T细胞的应答及增殖分化，诱导T细胞凋亡，最终增加机体的免疫耐受性[18]。

5．1，25(OH)2D3对单核细胞、巨噬细胞的影响：1，25(OH)2D3能够介导单核细胞进一步分化成熟为巨噬细胞，刺激巨噬细胞产生免疫抑制剂前列腺素E2，下调粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子的表达，以及抑制巨噬细胞分泌炎症细胞因子和趋化因子[19]。1，25(OH)2D3能够增强单核巨噬细胞对肿瘤细胞的趋向性和细胞毒性作用。可抑制单核细胞的粘附活性和抗原递呈功能，减少免疫细胞（淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞）和非免疫细胞(角质细胞和黑色素细胞)的组II抗原的表达。在单核/巨噬细胞系统中，1，25(OH)2D3不仅可使正常外周血单核细胞向巨噬细胞分化，而且可以加强单核/巨噬细胞的免疫功能，并能促进单核/巨噬细胞或调节被激活的T细胞产生IL-1、2、3、6和TNF-α、β。另外，巨噬细胞本身还具有合成1，25(OH)2D3的能力[8]。1，25(OH)2D3加强休克蛋白（heat shock protein，HSP）的表达，在热应激时保护细胞并增强正常蛋白的合成，促进恢复[20]。所以1，25(OH)2D3在热损伤时对机体有一定的保护作用。

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